Что такое аспириновая астма: причины, симптомы, лечение. Симптомы астматической триады. Клинические проявления астматической триады
Автореферат диссертации по медицине на тему Астматическая триада. Клинико-иммунологическая характеристика. Пути формирования. Терапевтические подходы
На правах рукописи
БОНДАРЕВА ГАЛИНА ПЕТРОВНА
АСТМАТИЧЕСКАЯ ТРИАДА. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. ПУТИ ФОРМИРОВАНИЯ. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ
14.00.36 - аллергология и иммунология
Москва - 2009
Работа выполнена в ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России»
Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор
Ильина Наталья Ивановна
Официальные оппоненты: член-корреспондент РАМН, доктор медицинских
наук, профессор Балаболкин Иван Иванович
доктор медицинских наук, профессор Алексеев Леонид Петрович
доктор медицинских наук, профессор Крюков Андрей Иванович
Ведущая организация: Московский Государственный Медико-
стоматологический Университет
Защита диссертации состоится «22» апреля 2009 г. в 14-00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.017.01 в ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России» по адресу: (115478, Москва, Каширское шоссе, 24, корп.2)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России»
Ученый секретарь совета
по защите докторских и кандидатских диссертаций доктор медицинских наук
СеславинаД.1
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
Астматическая триада (АТ) или аспириновая бронхиальная астма характеризуется тремя основными клиническими проявлениями: собственно бронхиальной астмой (БА), полипозным риносинуситом (ПРС), непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств (ННПВС). Клиническое течение АТ отличает тяжесть заболевания, низкая эффективность стандартной терапии, риск развития внезапной смерти, резкое снижением качества жизни пациентов, высокие финансовые затраты на проведение лечебно-диагностических мероприятий. По данным медицинской статистики, из 7 миллионов больных БА в России 1 миллион имеет тяжелые формы болезни и из них 40% представлены пациентами астматической триадой.
Об актуальности проблемы АТ свидетельствует тот факт, что для ее изучения создан Европейский координационный комитет, а в 2002 году - Международное общество ученых, которое координирует исследования по проблеме ПРС.
Ключевая роль в современных исследованиях патогенеза АТ по-прежнему отводится особенностям метаболизма арахидоновой кислоты, стимуляции аспирином повышенной продукции лейкотриенов и изучается повышенная чувствительность к ним дыхательных путей.
Однако до настоящего времени не выяснены причины избыточного образования лейкотриенов, быстрого прогрессирования заболевания и формирования глюко-кортикостероидной зависимости у больных, которые исключали из приема НПВС и аспирин. Современная концепция астматической триады не выделяет формы, степени тяжести, этапы развития и комбинации основных клинических проявлений заболевания - бронхиальной астмы и полипозного риносинусита. Недостаточно изучены провоцирующие факторы и характеристика групп риска астматической триады и не исследованы этапы развития заболевания для отдельных групп больных БА. В исследованиях последних лет появились данные, которые свидетельствуют об иммунологических нарушениях, связанных с изменениями функции лимфоцитов, тучных клеток, эо-зинофилов у больных астматической триадой. Однако, результаты таких исследований у разных авторов отличаются значительными разногласиями. В связи с этим,
нет ясности в том, нарушение какого звена иммунитета является ведущим при этом заболевании. По оценке результатов углубленного аллергологического обследования пациентов астматической триадой в научной медицинской литературе имеются лишь единичные исследования (Царев C.B., 1997-2000). В настоящее время нет общепринятой концепции диагностики и лечения AT. Существуют отдельные рекомендации аллергологов, иммунологов, пульмонологов и оториноларингологов по симптоматическому лечению без учета особенностей патогенеза заболевания. Тогда как выделение групп риска развития полной клинической картины AT и системный лечебно-диагностический подход к заболеванию возможен только при условии целостного взгляда на патогенез, клинико-иммунологические особенности AT и изучения взаимного влияния основных проявлений AT. Все выше изложенное послужило основанием для выполнения настоящего направления исследований.
Цель исследования: Представить клинико-иммунологическую характеристику AT, пути ее формирования и терапевтические подходы к контролю основных проявлений AT.
Задачи исследования:
1. Изучить этапы и закономерности развития отдельных проявлений астматической триады и их влияние на формирование полного синдрома AT.
2. Представить особенности аллергологической характеристики полного синдрома AT на различных этапах ее развития.
3. Выявить особенности иммунограммы и показателей местного иммунитета у больных AT на различных этапах ее развития.
4. Установить основные факторы риска развития AT, выделить и представить клинико-лабораторные, аллергологические и иммунологические маркеры групп риска пациентов с начальными проявлениями астматической триады.
5. Разработать и обосновать клинико-диагностические критерии для установления диагноза астматической триады в зависимости от вариантов ее клинического течения.
6. Представить особенности гистологической характеристики полипов у больных с различными вариантами клинического течения AT.
7. Выявить особенности пейзажа возбудителей инфекции верхних дыхательных путей больных АТ в зависимости от степени тяжести и вариантов клинического течения.
8. Разработать методические подходы к проведению аллерген - специфической иммунотерапии и фармакотерапии у больных АТ.
9. На основании проведенных исследований разработать алгоритм лечения в зависимости от вариантов клинического течения АТ и пути профилактики развития полного клинического синдрома астматической триады.
Научная новнзна исследования
Впервые, на основании анализа результатов углубленного клинико-лабора-торного, аллергологического и иммунологического обследования установлена неоднородность контингента больных АТ; разработаны дифференциально-диагностические критерии различных форм астматической триады в зависимости от механизма формирования основного составляющего АТ - бронхиальной астмы.
Впервые показано, что около половины пациентов АТ имеют атопические механизмы формирования бронхиальной астмы и сенсибилизацию к небактериальным аллергенам.
Впервые изучены этапы формирования полного синдрома АТ при различных ее формах и вариантах течения.
Впервые доказано, что непереносимости аспирина у больных АТ развивается всегда на фоне хронического воспаления верхних и нижних дыхательных путей, в механизме которого важнейшее значение имеет аллергическое воспаление.
Впервые у всех больных АТ выявлено разнообразие пейзажа возбудителей острой и хронической инфекции и доказано, что бактериальная, хламидийная, ми-коплазменная, вирусная и грибковая флора может быть причиной обострения не только инфекции дыхательных путей, но и основных ее проявлений - БА и ПРС.
Научно обоснована роль эозинофильного воспаления в развитии АТ и впервые показано, что у пациентов АТ эозинофильное воспаление в шоковых органах сопровождается снижением барьерной функции слизистых дыхательных путей, усилением воспалительных реакций и формированием клинических признаков вторичной иммунной недостаточности (ВИН). Клинические проявления ВИН у больных АТ сопровождаются изменениями показателей функционирования иммунной систе-
мы - снижением содержания и функциональной активности фагоцитов, дефицитом секреторного ^А, наличием высоких уровней специфических иммуноглобулинов к возбудителям хронической внутриклеточной инфекции.
Впервые доказано, что длительное аллергическое воспаление дыхательных путей способно формировать назальную и бронхиальную гиперреактивность даже в отсутствии постоянной экспозиции аллергена.
Впервые, на основании разработанных дифференциально-диагностических критериев, выделены формы и степени тяжести АТ, БА и ПРС в зависимости от механизма формирования БА - основного клинического составляющего АТ.
Впервые применена и доказана эффективность аллерген-специфической (АСИТ) иммунотерапии в контроле аллергического воспаления больных АТ.
Впервые предложен алгоритм лечения больных в зависимости от вариантов клинического течения АТ и пути профилактики развития полного клинического синдрома астматической триады.
Практическая значимость работы
Представленные в работе результаты могут быть использованы для обоснования профилактики и комплексной терапии астматической триады. Вопреки распространенному мнению, впервые установлена роль аллергии в механизме развития АТ. Показано, что среди пациентов с астматической триадой удельный вес больных атопией за последние 20 лет увеличился в 2,6 раза и половина из них имеет сенсибилизацию к небактериальному спектру аллергенов.
Выделены факторы риска и этапы развития полного клинического синдрома астматической триады. Установлена связь между тяжестью и длительностью течения отдельных клинических проявлений, а также активностью хронического инфекционного воспаления верхних и нижних дыхательных путей больных АТ. Полученные результаты позволили обосновать необходимость своевременного проведения адекватной терапии бактериальной, вирусной, грибковой внутриклеточной инфекции у больных астматической триадой.
На основании анализа последовательности развития клинических проявлений АТ рассмотрены сочетания и комбинации отдельных (промежуточных) этапов астматической триады и обоснована необходимость комплексного лечения больных в зависимости от стадии заболевания.
Выяоленные клинические и лабораторные признаки вторичной иммунной недостаточности (ВИН) больных AT позволили обосновать необходимость проведения и критерии для назначения иммуномодулирующей терапии. Обоснована необходимость и доказана высокая клиническая эффективность применения АСИТ в комплексном лечении больных AT.
Внедрение в практику
Основные положения работы внедрены в практику клинических отделений ГНЦ Института иммунологии ФМБА России для диагностики и терапии AT, на кафедру болезней РГМУ, клинику JIOP болезней 1ГКБ им. Н.И.Пирогова.
Материалы исследования настоящей работы включены в учебные программы кафедр «Клинической иммунологии и аллергологии» ИПК ФМБА России, РГМУ, ММСИ. Подготовлены методические рекомендации для врачей, учебные пособия для студентов медицинских вузов.
Апробация работы
Результаты исследований доложены на II, III, IV, V, VI Национальных конгрессах РААКИ (Москва, 1998-2007 гг.), II Российской конференции «Актуальные вопросы иммунологии и аллергии дыхательной системы» (Курск, 2004 г.), III Международном съезде оториноларинголгов стран Балтии (Вильнюс, 2005 г.), XVII съезде оториноларингологов России (Нижний Новгород 2006 г.), Всероссийской конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 2007 г., Всероссийской конференции «Медико-физиологические проблемы экологии человека», 2007 г., Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология: междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008 г.).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 85 работы, из них 27 в списке цитируемых ВАК журналов, 12 монографиях и руководствах для практических врачей, 5 методических рекомендаций для врачей и студентов медицинского университета; имеется 1 патент на изобретение.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 311 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы исследования», «Результаты собственных исследований», «Обсуждения», «Выводов», «Практических рекомендаций», «Приложений». Указатель литературы содержит 77 отечественных и 227 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 86 таблицами и 46 рисунками, 4 приложениями.
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ Материалы и методы исследования
Работа выполнена на базе клиники ГНЦ «Института иммунологии ФМБА России», отделения «Бронхиальная астма», в период с 1995 по 2006 годы (зав. отд. проф. Н.И. Ильина). Обследовано 4452 больных с разными формами БА, находившихся в этот период времени на лечении и обследовании в клинике «ГНЦ Института иммунологии ФМБА России» Углубленное, комплексное клинико-лаборатор-ное, аллергологическое, иммунологическое и гистологическое исследование проведено 273 больным с полным синдромом АТ в возрасте от 18 до 65 лет. Для удобства обработки клинического материала при диагностике БА использована классификация А.Д. Адо, П.К. Булатова (1969 г.) с учетом положений Международной классификации.
При клинико-лабораторном, функциональном, инструментальном исследованиях, наряду с общепринятыми методами, использовали провокационный ингаляционный тест (ПИТ) и провокационный назальный тест (ПНТ) с неспецифическими раздражителями (гистамин, карбахолин, серотонин, холод), измерение коэффициента назальной проходимости (КНП), диагностическая бронхоскопия с последующим исследованием лаважной жидкости.
Аллергологические методы включали сбор аллергоанамнеза, кожные тесты с различными группами аллергенов, ПИТ и ПНТ со специфическим аллергеном, определение аллерген-специфических ^Е и в сыворотке крови иммунофермент-ным методом.
Иммунологические методы: В «стандартной иммунограмме» определяли содержание общей популяции и отдельных субпопуляций лимфоцитов с помощью
соответствующих моноклешальных аитител (МАТ) (А.В.Филатов, ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России») и проточной цитофлоуметрии на цитометре «FAC-SCalibur»/«Cell Quest», показатели фагоцитоза, уровень IgA, IgM, lgG, IgE в сыворотке крови, исследование экспрессии пуриновой рецепции на лимфоцитах периферической крови проводили радиолигандным методом (Tarulata S. et al), основанным на конкурентном связывании Н3-аденозина и немеченого аденозина. Оценивали число мест связывания пуриновых рецепторов или количество пуриновых рецепторов на мембранах лимфоцитов, константу диссоциации, характеризующую степень сродства аденозина к пуриновым рецепторам. Концентрацию цАМФ в лимфоцитах определяли с использованием стандартных наборов фирмы «Атег-sham» (Великобритания). Концентрацию теофиллина в плазме крови измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на приборе «Милихром-1». Для изучения гистологических изменений полипов у больных AT забор материала проводили в процессе операции (полипотомии/эктомии) у пациентов, которые наблюдались на кафедре JIOP-болезней РГМУ (зав. кафедрой - заслуженный деятель науки РФ, профессор В.Т.Пальчун).
Гистологические образцы готовили по стандартным методикам на кафедре патологической анатомии РГМУ.
Бактериологическое и микологическое исследования мазков со слизистой полости носа и мокроты проводили в бактериологической лаборатории ГНЦ Института иммунологии МЗ РФ (зав. лабораторией д.м.н. Черноусов А.Д), диагностическом центре «Амико». Оценка результатов производилась из расчета числа колоний в единице исследуемого материала.
Вирусологическое исследование проводилось несколькими методами: методом ПЦР с использованием диагностических наборов фирмы «ДНК-технология (г. Москва) для определения фрагментов генома простого вируса герпеса фагогруппы 1 (CVS-1), цитомегаловируса (CMV), хламидий (Chlamydia pneumoniae), мико-плазмы (Mycoplasma pneumoniae) в назальном смыве. Реакция оценивалась качественным методом и считалась положительной при регистрации флуоресценции ДНК-детектором «Джин».
Определение респираторных вирусов в слизи из полости носа проводилось методом непрямой иммунофлюоресценции с моноспецифической сывороткой. Ис-
следования проводили в лаборатории клинической вирусологии НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН (зав. лабораторией проф. Сенцова Т.Б.).
Определение специфических иммуноглобулинов IgM, IgG в сыворотке крови к GVS-1, CMV, M.pneumonia проводилось методом гетерогенного твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Использовались тест-системы фирм «Вектор-Бест Европа» (г. Новосибирск) и «Ниармедик» (г. Москва). Диагностически значимыми считались показатели оптической плотности исследуемых образцов, превышающие контрольный уровень в 4 раза. Исследование антител (IgM, IgA, IgG) к Chlamydia проводилось тест-системой фирмы Savyon diagnostics (Израиль).
Для контроля была исследована группа здоровых добровольцев в количестве 10 человек в возрасте от 21 до 51 года, 4 мужчины и 6 женщин. Данные исследования проведены в лабораториях ГНЦ Института иммунологии МЗ РФ.
При расчете статистических показателей использовался статистический пакет [БИОСТАТИСТИКА. Stanton A.Glantz. Windows Implementation by Rieh Goldstein, Steve Solomon. 1998 McGraw Hill и пакетов Microsoft Office Exel 2003 и BIOSTAT 4,03.] путем вычисления двухвыборочного t-теста с разными дисперсиями при сравнении 2 групп и подгрупп и парного t-критерия Стьюдента для связанных выборок при параметрическом распределении данных.
При сравнении более чем двух групп проводили дисперсионный анализ. Для нормально распределенных переменных вычисляли среднее арифметическое (М), стандартное отклонение (5), стандартную ошибку среднего (m). Оценка достоверности различий средних осуществлялась с использованием t- критерия Стьюдента. Для множественных сравнений использовали критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони. Анализ качественных признаков (пол, степень тяжести, контроль БА, ПРС) проводили с помощью критерия fl. При анализе выборок, не подчиняющихся закону нормального распределения, вычисляли критерий Манна-Уитни для непарных и критерий Уилкоксона - для парных сравнений. Множественные сравнения проводили с помощью критериев Крускала-Уоллиса и Данна. Для определения связи признаков использовали параметрические - коэффициент линейной корреляции Пирсона (г) и непараметрические - коэффициент ранговой корреляции Спирмена (г5) критерии. Все расчеты проводились при уровне значимости а= 0,05. Достоверными считались различия при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Отбор групп больных астматической триадой
Работа проведена в отделении Бронхиальная астма (зав. отделением д.м.н., профессор Н.И.Ильина) клиники ГНЦ «Института иммунологии ФМБА России», в период с 1995 по 2006 год. Обследовано 4452 больных разными формами БА.
Для изучения распространенности АТ среди больных БА в разные годы проведен анализ данных 932 историй болезни пациентов БА, находившихся на обследовании и лечении в этом же отделении в 1982 -1983 годах.
С целью исследования закономерности формирования полного синдрома АТ, обследовали пациентов с отдельными клиническими признаками, свойственными АТ, а именно: ПРС в сочетании с БА либо с ННПВС. Отбор таких больных поводили в клинике ЛОР-болезней лечебного факультета РГМУ, расположенной на базе 1 ГКБ им. Н.И.Пирогова (зав. кафедрой - заслуженный деятель науки РФ, профессор В.Т.Пальчун).
Среди больных с различными формами БА, наблюдавшихся в отделении «Бронхиальная астма» выявлено 439 (9,9%) пациентов с полным синдромом АТ, либо комбинацией БА с ПРС или ННПВС.
Анализ данных 932 историй болезни пациентов различными формами БА, обследованных в 1982-1983 гг., установил у 94 (10%) больных полный симптомо-комплекс АТ (БА, ПРС, ННПВС) либо сочетание БА с АР/ПРС или ННПВС. При том, 76 (80%) пациентов имели инфекционно-зависимую, 7 (8%) пациентов - ато-пическую, 11 больных (12%) - смешанную (неинфекционно + инфекционно-зависимую) форму БА. 1
Через 20 лет мы повторно провели подобное исследование в этом же отделении. Методом случайной выборки в разработку взяты 931 история болезни пациентов БА. Полный синдром АТ либо клинические сочетания основных его проявлений обнаружен у 89 пациентов (9,6 %). Из них 47 (52%) больных имели инфекционно-зависимую, 20 (23%) - атопическую, 22 (25%) - смешанную (неинфекционную + инфекционно-зависимую) форму БА. Схема обследования больных и диагностические критерии не различались.
И ИБА □ СБА □ АБА
Рис. 1. Форма бронхиальной астмы у больных полным синдромом АТ (либо комбинацией БА с ПРС или ННПВС), обследованных в 1982-1983 гг. и в 2002-2003 гг.
Сравнительное исследовании е показало, что за последние 20 лет среди пациентов АТ удельный вес больных с сенсибилизацией к небактериальным аллергенам (больные атопической и смешанной формой заболевания) вырос в 2,5 раза (с 19,1% до 47,2%). При том, в этой группе исследования пациенты с полной клинической картиной АТ в 1982 г. составили 32,9% (31), а в 2002 г. - и 33,7% (30). Интересно, что соотношения больных с полным синдромом АТ и комбинацией БА с ПРС (НЫПВС) среди всех обследованных больных БА сохранились прежними.
При углубленном клинико-лабораторном, аллергологическом и иммунологическом обследовании у 224 (51%) из 439 больных БА с полным синдромом АТ или комбинацией БА с ПРС (ННПВС) выявлена сенсибилизация к аллергенам неинфекционного спектра (больные атопической и смешанной формой БА) (рис. 2).
Установлено, что у 140 (31,9%) пациентов отмечался полный клинический синдром АТ (БА в сочетании с ПРС и ННПВС). Сочетание БА с ПРС выявлено у 45% больных смешанной и инфекционно зависимой формой БА и у 37 % пациентов АБА. БА в комбинации с непереносимостью НПВС выявлена у четверти больных АТ и чаще была обнаружена при атопической форме БА (37,27%).
АБА (п= 110) СБА (п= 114) ИБА (п=215)
а ННПВС Ш ПРС □ Полный синдром АТ Рис.2. Комбинации основных проявлений АТ у 439 больных с разными формами БА.
В дальнейшем, клинико-иммунологическую и аллергологическую характеристику больных с различными формами АТ, пути и этапы формирования основных проявлений и терапевтические подходы к контролю за течением заболевания были представлены на контингенте 439 пациентов, обследованных в отделении Бронхиальная астма клиники ГНЦ «Института иммунологии ФМБА России».
Проведенное обследование позволило сформировать группу исследования из 273 пациентов АТ, имеющих три постоянных клинических признака:
БА - бронхиальную астму,
ПРС - полипозный риносинусит, который, как правило, сочетался с аллергическим ринитом АР,
ННПВС - непереносимость нестероидных противовоспалительных средств.
Больные представлены в 3 группах исследования в соответствии с классификацией А.Д. Адо и П.К. Булатова и учетом основных положений Международной классификации. :
Клиническая характеристика 273 больных астматической триадой
Особенности клинической характеристики АТ изучали у 273 пациентов с полным синдромом АТ и выявили, что группа больных АТ неоднородна как по клиническим, так и по лабораторным, функциональным, аллергологическим и др. показа-
телям. Для удобства обработки и анализа полученных данных, на основании выделенных дифференциально-диагностических критериев и в зависимости от механизма формирования основного составляющего АТ - бронхиальной астмы, условно сформированы 3 группы больных АТ, которые различались клинико-иммунологическим показателям:
1 группа - астматическая триада с атопической формой БА - ATA;
2 группа - астматическая триада со смешанной (неинфекционно + инфек-
ционно-зависимой) формой БА - АТС;
3 группа- астматическая триада с инфекционно-зависимой формой БА -
Таблица 1
Клинико-иммунологическне группы больных АТ (п =273)
Формы АТ Форма БА Характер сенсибилизации Число больных (%)
ATA АБА Атопическая Бытовая, пыльцевая, эпидермальная 57 (20,9%)
АТС СБА Смешанная (неинфекцион-но+инфекционно-зависимая) Бытовая, пыльцевая, грибковая эпидермальная 75 (27,5%)
АТИ ИБА Инфекционно-зависимая Инфекционные аллергены 141 (51,6%)
Так как БА - основное клиническое проявление АТ, название групп больных АТ соответствовало форме БА (табл.1).У всех больных АТ приступы БА провоцировал прием НПВС и, нередко, плановая полипотомия. В 1 и 2 группах больных отмечена связь приступов удушья при контакте с небактериальными аллергенами. Среди обследованных больных преобладали женщины - 58%. Средний возраст больных АТ составил 49±4,39 года (табл.2). Причем, средний возраст пациентов АТИ был достоверно выше, чем у больных ATA (55±4,61 года и 36±3,19 лет, соответственно) (р <0,005).
Распределение 273 больных AT в трех группах по полу и возрасту
Группа больных Средний возраст (М±т) Женщины (число, %) Мужчины (число, %) Всего больных (число, %)
ATA 1 группа 36±3,19 32 (56,1%) 25 (43,9%) 57 (20,8%)
АТС 2 группа 48±4,58 44 (58,6%) 31 (41,4%) 75 (27,4%)
АТИ 3-я группа 55±4,61 83 (58,9%) 58 (41,1%) 141 (51,8%)
Всего 49±4,39 159 (58%) 114 (42%) 273
По результатам клинико-иммунологического обследования 3 групп больных AT выделены особенности клинического течения БА в каждой из них (табл. 3).
Анализ клинических проявлений БА в 3 группах пациентов с AT убедительно показал, что основные симптомы БА у больных смешанной и инфекционно-зависимой БА протекали тяжелее и возникали чаще. Эпизоды одышки у пациентов 2 и 3 групп также наблюдались чаще, чем у пациентов с атопической БА (табл.3). Средне-тяжелые и тяжелые приступы удушья продолжались от 30 мин и более, возникали 2-4 раза в сутки, а стандартная бронхолитическая терапия не всегда была эффективна. Кашель сопровождался выделением слизисто-гнойной мокроты, что указывало на наличие воспалительного процесса в бронхах.
У всех больных 2 и 3 групп отмечалась выраженная гиперреактивность бронхов: приступы удушья нередко провоцировали неспецифические факторы -отрицательные эмоции, физическая нагрузка, холодный воздух.
Больные I группы, как правило, не нуждались в проведении базисной терапии или получали кромоны, тогда как пациенты 2 и 3 групп нуждались в длительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ГКС), нередко в сочетании с курсовым или постоянным приемом системных ГКС.
Состояние пациентов атопической формой AT не требовало госпитализации или она проводилась для профилактического лечения (АСИТ) и не более 1 раза в год. У больных 2 и 3 группы число дней нетрудоспособности (как правило, от 30 дней и выше), было связано с обострением БА, ПРС и необходимостью проведения лечения в стационаре.
Особенности клинического течения БА при разных формах АТ (п=273)
Клинические симптомы БА Интенсивность проявления симптомов БА в группах больных АТ Интенсивность симптомов БА при различной форме АТ
Одышка 1 - редко 2 - часто 3 - очень часто АТА 1 АТС 2 АТИ 3
Приступы удушья 1-легкие 2 - средние 3 - тяжелые 1 1,2 2,3
Длительность частота(количество в сутки) до 30 мин 1 - 2 раза 30-60 минут 3-4 раза более 1 часа более 4-5 раз 1,2 1 2,3 2 2,3 2,3
чем купируются самостоятельно при использовании медикамента полностью при использовании медикамента не полностью 1,2 2 2,3
Приступы удушья на неспецифические раздражители холод (а) физическая нагрузка(в) резкие запахи (с) а,в,с 1 или нет а,в,с 2 а,в,с 2,3
Кашель 1 - сухой 2-е мокротой слизистого характерна 3-е мокротой слизисто-гнойного характера 1 или нет 1,2, 3 1,2,3
Мокрота характер мокроты количество мокроты (в сутки) слизистая [-до 30 мл 2 - сл/гнойная 2-(30-100 мл) 3 - гнойная 3-(> 100мл) 1 или нет 2,3 2,3 2,3 2,3
Лекарственная терапия (базисная) Кромоны Топические ГКС Системные ГКС 1 или нет 1,2 2,3
Частота обострений хронических инфекций (в год) до 2 раз 2-4 раза 4 и более раз 1 2,3 2,3
Частота ОРВИ (в год) 1-2 раза 2-5 раз 5 и более раз 1 2,3 2-3
Количество госпитализаций (в год) по БА нет или 1 раз 1-2 раза 3 и более раз 1 2-3 2-3
Количество дней нетрудоспособности (в год) по БА,ПРС нет или до 20 от 30 до 60 от 60 и более 1 2,3 2,3
Хронические очаги инфекции у 273 больных АТ
У больных АТ 2 и 3 групп чаще выявлялись очаги местной и системной инфекции ЛОР-органов, зубочелюстной и дыхательной системы (рис.3).
□ АБА В СБА ЕЗИБА
хронический тонзиллит поражение зубочелюстной хронический бронхит
Рис.3. Хронические очаги инфекции у 273 больных АТ с различными формами БА
Хронический тонзиллит с одинаковой частотой (от 73,7% до 85,8%) выявлялся в каждой из 3 групп больных АТ и достоверно чаще (р<0,01) встречался при инфекционно-зависимой (ИБА) - 85,8%, чем при смешанной (СБА) - 69,3% форме бронхиальной астмы (при СБА>ИБА>АБА (р<0,05). Хронический бронхит выявлен у 48% обследуемых больных АТ. При том, в меньшей степени он сопутствовал больным атопической БА (15,8%), чаще сопровождал смешанную и инфекционно-зависимую форму БА (45,3% и 63,1% соответственно). Установлены достоверные различия между всеми группами - СБА>ИБА>АБА (р<0,05).
Среди 273 больных АТ при различных формах БА выявлены рецидивирующие инфекции различной этиологии и локализации (рис.4). Так, более 4 раз в году у 56,3% больных АТ зарегистрированы ОРВИ, но достоверно чаще - при смешанной (78,6%о) и инфекционно-зависимой форме БА (49,6%) (р<0,05). Герпесвирусная инфекция (ГВИ) выявлена у 47,6% всех обследованных больных АТ, но несколько чаще в группе больных атопической и инфекционно-зависимой формой БА, чем у пациентов со смешанной формой БА (47,4% и 54,6% против 40%) (р >0,05).
Дисбактериоз кишечника
Хронический холецистит
Хронический пиелонефрит
Хронический аднексит
Герпетическая инфекция
Частые ОРВИ
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%
Рис. 4. Сопутствующие инфекции, выявленные у больных АТ с различными формами БА (п=273)
Интересно, что у 74% больных клинические проявления инфекционных заболеваний не сопровождались температурной реакцией.
Таким образом, клиническое течение БА у пациентов 2 и 3 групп больных астматической триадой, отличалось более тяжелыми приступами удушья, частыми периодами обострения, которые требовали стационарного лечения и активной про-тивоастматической терапии. Кроме того, у больных 2 и 3 групп чаще (от 27% до 78,6%) отмечались обострения инфекционного процесса как местной, так и системной локализации, обострения хронических очагов инфекции и наличие клинических признаков вторичного иммуннодефнцитного состояния.
о ИБА а СБА 0 АБА
Сопутствующая соматическая патология у 273 больных АТ
Среди сопутствующих заболеваний у пациентов с АТ первое место занимала патология ЖКТ (39%), которая чаще выявлялась при инфекционно-зависимой форме БА (59,0%) (рис. 5).
Рис. 5. Сопутствующие заболевания у 273 больных АТ с различными формами БА: 1 - эндокринные, 2 - кожные заболевания, 3 - новообразованиия.
Четкой связи между наличием соматической патологии и особенностями клинического течения БА у пациентов в 3 группах АТ не обнаружено.
Количественный и видовой состав мокроты больных AT при разных формах БА (п=273)
Во всех группах больных AT высевалось более одного вида микроорганизмов, монокультура встречалась в 23%-44% случаев в зависимости от формы БА. Видовой состав мокроты в 3 группах больных был представлен группой стрептококков (Streptococcus viridans - 54%, Streptococcus haemolyticus - 18%, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes - 8%), стафилококков (Staphylococcus aureus - 30%, Staphylococcus epidermidis - 25%), нейссерии (Neisseria perflava -23%, Neisseria subflava - 16%) и др. (рис.6). В диагностически значимых титрах у 48% пациентов обнаружены грибы рода Candida, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aerugenosa. Гнилостные бактерии встречались у 1-5% пациентов.
[ Staph.aureus Str.viridans Str.haemolyticus 1 H.influenzae
N.subflava K.pneumoniae Enterobacter
2 "С P.aerugenosa
3 "С C.albicans
4 { Поликультура
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80%
¡Е2АБА ВСБА ОИБА]
Рис. 6. Микробный состав мокроты у 273 больных AT при разных формах БА: 1 - аэробная и факультативно-анаэробная флора, 2 - облигатно-анаэробная флора, 3 - грибы, 4 - количество микробных культур на 1 больного; * - достоверные межгрупповые различия (р<0,05) по критерию х-квадрат.
Различия клинических проявлений в 3 группах АТ, связанных с клиническими особенностями хронических инфекционных процессов, нашли отражение в видовом и количественном составе микробного ландшафта нижних дыхательных путей этих пациентов.
Состав мокроты по группам имел особенности. Так, в мокроте больных атонической БА чаще преобладали сапрофитные виды - S. viridans (56,1%) и N. per-flava (30%) и отсутствовал S. haemolyticus и S.pyogenes. У больных инфекционно-зависимой формой Б А чаще выделялись S. haemolyticus (31,2%), грибы С. albicans (61,6%), реже - S. viridans (42,5%). Кроме того, в мокроте больных этой группы в диагностически значимых титрах обнаруживали E.coli, Pr. vulgaris, Enterobacter и F. Necrophorum - нетипичных представителей флоры дыхательных путей.
У больных смешанной формой БА наряду с сапрофитной флорой (S. viridans, S. epidermidis) высеивались нехарактерные для дыхательных путей виды - S. aureus, S. haemolyticus, S. pyogenus, E.coli, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter, Ps. aerugenosa, C. albicans в диагностически значимых титрах.
Монокультура встречалась в образцах мокроты больных АБА в 43,9%, у пациентов СБА, ИБА в 22,9% и 30% соответственно. Среднее число культур на одного больного 1, 2, и 3 групп составило, соответственно, 1,9±0,33, 3,75±1,1 и 2,6±0,52.
Безусловно, на характер микробного ландшафта и степень обсеменения слизистой существенное влияние оказывали общие и местные методы лечения - повторные курсы антибактериальной терапии, топические стероиды, муколитические средства.
Результаты исследования внутриклеточной инфекции у 273 больных АТ
при разных формах БА
Наличие специфических антител к хламидиям, микоплазме, вирусам простого герпеса и цитомегаловируса изучали в сыворотке крови 172 больных АТ с разными формами БА. В качестве контроля было обследовано 18 пациентов атопиче-ской (8 человек) и инфекционно-зависимой формой БА (10 человек) без ПРС.
Минимальным диагностически значимым титром антител для М. pneumoniae считали IgM > 1:8; IgG > 1:32; для Ch. pneumoniae IgM > 1:8; IgG > 1:32; для CMV lgM> 1:2700, IgG> 1:8100; для HVS-1 IgM> 1:2100, IgG> 1:8100(табл.4).
Выявлено статистически значимое увеличение титра противогерпетического 1§С у больных с инфекционно-зависимой формой БА в сравнении с титрами контрольной группы больных, страдающих БА без полипов (табл.4).
Таблица 4
Результаты серологической диагностики герпетической, цитомегаловирусной, хламидийнон и микоплазменной инфекции у 172 больных АТ
при разных формах БА
Антитела 1 группа 2 группа 3 фуппа Контрольная группа
к внутриклеточной АБА СБА ИБА АБА ИБА
инфекции (п=17) (п=35) (п=102) (без ПРС) (п=8) (без ПРС) (п=10)
ОУ5-1 1цМ 1 1,27±0,12 1,07±0,07 1,13±0,13 1
ДО 4,5±0,82 8,0±2,11 13,57±4,53* 3,88±2,99 3,2±1,32
СМУ 1ЕМ 1,25±0,25 1,06±0,07 1 1,13±0,13 1
до 2,25±0,62 3,5 ±0,7 5,0±1,11 1,5±0,38 1,4±0,24
С1.рп 1ёМ 1,08±0,08 1,4±0,13 1,07±0,07 1 1
до 1,75±0,58 1,83±0,46 1,57,±0,23 1,38±0,21 1,4±0,24
М. Рп 1ёМ 1 1,06±0,07 1 1 1
до 1,25±0,25 1,38±0,21 1,29±0,22 1,13±0,13 1,2±0,2
♦-(1=2,19, р<0,05)
Этапы формирования полной клинической картины АТ при различных формах заболевания (п=210)
Наблюдения показывают, что клинические проявления заболевания развиваются в определенной последовательности, что, по-видимому, может отражать некоторые существенные механизмы формирования АТ. Анализ длительности сохранения отдельных клинических проявлений АТ с момента установления диагноза до формирования полного синдрома позволил нам изучить этапы формирования полной клинической картины астматической триады. В качестве исходных данных использовали анамнестические сведения о длительности течения АР, ПРС, ННПВС по отношению к Б А по материалам наблюдений группы из 210 пациентов.
Проведенное исследование установило, что большинство больных первыми симптомами развития АТ считали клинические проявления АР, который предшествовал полипозному процессу носа и околоносовых пазух.
1. Последовательность развития отдельных проявлений при атонической форме астматической триады
При анализе схем развития полного синдрома АТ при ATA расчеты проводились по группе из 36 пациентов (рис.7).
БРПН РБПН РПБН БРНП БПРН Другие Последовательность развития отдельных проявлений ATA
Рис. 7. Схемы развития полного синдрома АТ у больных ATA
На основании проведенных расчетов можно утверждать, что для атопической формы наиболее частым вариантом развития заболеваний являются схемы БРПН, и РБПН, т.е. - «БА->Ринит-*ПРС ^ННПВС» и «РинитЧ>БА^ПРС^ННПВС» (разница между двумя вариантами незначительна, так как развитие АР и БА происходило почти одновременно). Критический уровень 3,84 превышают значения Хи-квадрат для схем БРПН и РБПН. Результаты анализа средних и результаты анализа частот согласуются между собой.
2. Последовательность развития отдельных проявлений при инфекцион-но-зависимой форме астматической триады
При анализе схем развития полного синдрома АТ при АТИ, расчеты проводились по группе из 120 пациентов (рис.8). Анализ средних значений показывает, что развитие инфекционно-зависимой формы АТ происходит по схеме БРПН, т.е. «БА->Ринит->ПРС->ННПВС». Второй по частоте является последовательность РБПН или «Ринит-»БА->ПРС->ННПВС». При этом разница между РБПН и БРПН
весьма невелика (первые признаки БА возникали спустя 6-7 месяцев от начала АР). Остальные схемы развития редки. Достоверность данного вывода оценивалась также методом дисперсионного анализа. Значение критерия Р составило 35,6; при этом различия между полученными средними значениями с вероятностью, близкой к 1, можно полагать достоверными, что подтверждает значимость сделанного вывода.
БРПН РБПН РПБН РБНП БРНП РПН6 Другие Последовательность развития симптомов
Рис. 8. Схемы развития полного синдрома АТ у больных АТИ
3. Последовательность развития отдельных проявлений А Т для смешанной формы А Т
Рассмотрим результаты исследования группы из 54 пациентов со смешанной формой АТ. Данные по частотам различных схем развития представлены графически (рис. 9).
РПБН РБПН РБНП БРНП БНРП БРПН РПНБ Другие Последовательность развития отдельных проявлений АТС
Рис. 9. Схемы развития полного синдрома АТ у больных АТС
Анализ средних показывает, что развитие АТ для смешанной формы происходит преимущественно по схеме РПБН, т.е. «Ринит->ПРС->БА-> ННПВС» или РБПН, т.е. «Ринит->БА->ПРС-> ННПВС». Критерий Р дисперсионного анализа равен Р=19,7, а вероятность нулевой гипотезы близка к нулю.
На основании проведенного анализа статистических данных можно сделать вывод, что для инфекционной и атопической АТ наиболее характерными моделями развития полной клинической картины заболевания являются БРПН «БА-^Ри-нит->ПРС -»ННПВС» и РБПН «Ринит->БА->ПРС->ННПВС». Смешанной форме АТ более присущи схемы РПБН - «Ринит->ПРС->БА-> ННПВС» и РБПН, т.е. «Ринит-* БА^ПРС->ННПВС»
Анализ последовательности развития симптомов АТ показал, что при атопической форме АТ развитие ринита и БА происходило почти одновременно, затем в среднем спустя 7 лет присоединялся ПРС, а через 14 лет - ННПВС.
У больных инфекционно-зависимой формой АТ между началом симптомов ринита и БА в среднем проходит менее года, между появлением ринита и развитием ПРС - в среднем 4 года, а диапазон между БА и ПРС - 3,2 года. Непереносимость НПВС развивалась в самую последнюю очередь - спустя 7,8 лет.
При смешанной форме АТ начальным заболеванием был АР, в среднем, через 7 лет присоединилась БА (или ПРС), а спустя 3 года после БА - ПРС. У некоторых больных, в среднем, спустя почти 6 лет после ПРС развивалась ННПВС,
Анализ последовательности развития АТ в зависимости от степени тяжести БА показал, что при инфекционно-зависимой БА средней тяжести чаще наблюдается схема БА-^Ринит-^ПРС-*ННПВС. Для тяжелой формы БА возможны 3 варианта развития: БА-Рииит-»ПРС-»ННПВС; Ринит-^БА-^ПРС-^ННПВС и Ри-нит->БА->ННПВС-»ПРС. Атопическая форма легкой и средней тяжести развивалась по схеме БА-> Ринит-» ПРС-* ННПВС. При смешанной БА средней тяжести АТ характерна схема Ринит-»ПРС->БА->ННПВС, а при тяжелой - Ринит-» БА-» ННПВС-> ПРС.
Полученные результаты позволяют предполагать, что основные проявления АТ - полипозный риносинусит, бронхиальная астма и непереносимость НПВС взаимосвязаны и развиваются в определенной последовательности. Как правило, последовательность БРПН (БА-»Ринит-» ПРС-» ННПВС) входит в число наиболее харак-
терных для всех трех форм астматической триады. Второй по частоте является последовательность РБПН (Ринит->БА-^ПРС->ННПВС). Остальные схемы развития более редки. Тяжесть БА не оказывает существенного влияния на последовательность формирования полного синдрома в трех группах больных АТ.
Стадии развития полного клинического синдрома АТ
Проведенное исследование позволило условно выделить три основных стадии в развитии болезни.
Первая стадия АТ. Характеризовалась развитием одного из обязательных симптомов АТ: АР/ПРС, БА или ННПС. Ретроспективный анализ показал, что первым симптомом АТ почти у всех больных был аллергический ринит с длительностью течения от 1 года до 50 лет. У больных АТ 1 группы АР в 58,33% предшествовал или развивался одновременно с ПРС. В период пыления у больных с сенсибилизацией к сезонным аллергенам увеличивался объем полипозной ткани; полипы сокращались в объеме спустя 2-4 недели по завершении сезона цветения причинно-значимых растений. У 67,6% пациентов 3 группы симптомы АР предшествовали или появлялись одновременно с ПРС, имели круглогодичное течение; синдром элиминации отсутствовал. Обострение ринита больные связывали с перенесенной ОРВИ, оно было длительным, устойчивым к стандартной терапии. При смешанной форме АТ симптомы инфекционно-зависимого процесса и атопии сочетались, в этой группе АР в 83,3% случаев предшествовал ПРС, у 44,12% больных АР, в среднем спустя 9,27±7,6 года (с вариантами от 3 до 20 лет) диагностировали астматическую триаду. Длительность БА до развития других симптомов астматической триады колебалась от 2 до 34 лет. Относительно короткая средняя продолжительность БА выявлена при инфекционно-зависимой форме, средний показатель составил 13,5±6,7 года. При атопической и смешанной формах средняя длительность БА до формирования АТ практически не различалась и составила, соответственно, 15,4± 10,4,0 и 15,8±8,9 года. Картина полного синдрома АТ развилась в среднем через 9,4±2,8 года (с вариантами от 4 до 20 лет). Непереносимость НПВС чаще развивалась после длительного течения других клинических проявлений АТ и проявлялась ринитом и тяжелым брон-хоспастическим синдромом, резистентным к стандартной терапии.
Вторая стадия АТ. На данном этапе развития заболевания отмечали различные сочетания двух клинических составляющих АТ - ПРС и БА, ПРС и непереносимости НПВС, БА и непереносимости НПВС. Чаще наблюдали комбинацию БА с ПРС, которая сохранялась до развития полной клинической картины АТ в течение 6 месяцев и до 16 лет. Такое сочетание выявлено у 44-51% пациентов с инфекци-онно-зависимой и смешанной и у 32-39% больных атопической формой АТ.
Полученные данные свидетельствуют о том, что во всех группах исследования БА или АР/ПРС предшествуют развитию ННПВС. В группе больных атопической БА непереносимость аспирина формируется, в среднем, спустя 6-14 лет, при инфекционно-зависимой форме БА - спустя 4-8 лет, а при смешанной форме - через 6-15 лет от начала заболевания.
Третья стадия АТ. На данном этапе заболевания больные имели клинические проявления полного синдрома АТ - бронхиальную астму, полипозный рино-синусит и непереносимости аспирина и других НПВС.
Таким образом, установлено, что основные клинические признаки АТ никогда не формируются одновременно и характеризуются, как правило, тремя стадиями последовательного развития основных клинических составляющих.
Аллергологическая характеристика 273 больных АТ в трех группах
Обследование выявило положительный семейный аллергологический анамнез у ближайших родственников (поллиноз, БА,. атопический дерматит, лекарственную, пищевую аллергию) у 56% больных ATA, 36% больных АТС и 29% пациентов с АТИ. Все пациенты в 3 группах обследования имели непереносимость аспирина и производных нестероидных противовоспалительных средств. У больных АТ установлена лекарственная аллергия к различным медикаментам: пенициллину и препаратам его группы (от 3 % до 15%), другим антибиотикам, местным анестетикам (от 6% до 8%), что может быть связано с частым их применением при обострении инфекции.
Пищевая аллергия выявлена от 0,7% до 31% в различных группах больных АТ, но чаще - у пациентов с ATA и АТС. Эти пациенты имели пищевую аллергию к типичным пищевым аллергенам - меду, орехам, винограду, рыбе, куриному яйцу. Отдельный интерес представляли продукты дрожжевого брожения: напитки (квас,
сухое вино, пиво, фанта), выпечка. По данным анамнеза, употребления в пищу грибов пива, кваса, сухого вина у 5%-12% пациентов AT провоцировали ринит и приступы удушья, что может быть признаком сенсибилизации к грибковым аллергенам. При кожном тестировании с небактериальными аллергенами, в спектре этиологически значимых, преобладали бытовые и пыльцевые аллергены. Сенсибилизация к бытовым аллергенам установлена почти у 90% больных атопической и смешанной формой AT. У 35,7%, 32,1% и 48,2% больных ATA выявлены положительные кожные пробы на пыльцу деревьев, злаков и сорных трав (соответственно). У больных АТС чаще встречали сенсибилизацию к пыльце луговых трав (43,7%), деревьев (32,8%) и сорных трав (26,4%). Сенсибилизация к эпидермальным аллергенам выявлена преимущественно у больных АТС. Больше, чем у половины больных АТС регистрировались положительные кожные реакции на грибковые и бактериальные аллергены. У всех больных АТИ выявлены положительные внутрикожные пробы с бактериальными аллергенами S. aureus или N. perllava.Результаты внутрикожных тестов подтверждены положительными ингаляционными тестами по немедленному, отсроченному и замедленному типу, а также выявлением специфических IgE к S.aureus, N. perflava.
Сенсибилизация только к одной группе аллергенов (моновалентная аллергия) выявлена у 28% больных 1 группы и у 42% - 3 группы. Поливалентная аллергия обнаружена у 71% больных 1 и 100% пациентов 2 групп; последняя представлена различными аллергенами (неинфекционными и инфекционными). Отмечена четкая связь анамнеза и результатов аллергологического обследования.
Иммунологическая характеристика 273 больных AT в трех группах
Наличие множественных очагов инфекции, частые их обострения, низкая эффективность стандартной терапии свидетельствовали о наличии клинических признаков вторичной иммунной недостаточности (ВИН) у пациентов AT и необходимости оценки функционирования иммунной системы. С этой целью мы изучили показатели иммунограммы больных AT в трех группах (табл. 5). При сопоставлении показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных разными формами БА существенных изменений в иммунограмме больных AT не выявлено. Однако, установлено достоверное снижение фагоцитарной функции нейтрофилов в группе АТИ и моноцитов в
группах ATA, АТС и АТИ, что может быть связано с частыми инфекционными осложнениями, характерными в большей степени для больных инфекционно- зависимой АТ (табл.5).
Таблица 5
Показатели иммунного статуса у больных АТ (п=105)
Нормальные 1 группа 2 группа 3 группа
Показатель значения п=23 п=22 п=35
п=25 (М+т) (М+ш) (М+т)
Лейкоциты, абс. (109/л) 6,45+1,48 6,5±0,19 6,6+0,15 6,2+0,26
Лимфоциты (%) 31,3+3,5 28±1,04 29+1,97 29+0,64
Лимфоциты, абс. (109/л) 1,90+0,45 1,9+0,09 1,91+0,05 1,81+0,1
CD3+(%) 68,9±4,91 68±1,46" 64+1,18 64+1,49
CD3+ абс. (10%) 1,4+0,35 1,3+0,08 1,27+0,07 1,17+0,08
CD3+CD4+ (%) 42,3+4,98 41±1,04 37+0,74" 43+1,07
CD3+CD4+ абс. 0,79±0,23 0,76+0,04 0,7+0,02" 0,77+0,02
CD3+CD8+ (%) 30,6±5,03 29±1,25 29+0,84 28 0,85
CD3+CD8+ абс. 0,50±0,18 0,56+0,04 0,57+0,03 0,51+0,04
CD3+CD4+ / 1.8+0,47 1,5±0,06 1,4+0,07" 1,6+0,06
CD 19+ (%) 11,6+4,1 9,3+0,48 11,4+0,78 10+0,85
CD 19+ абс. 0,24±0,13 0,17+0,09 0,22+0,01" 0,18+0,01
Фагоцитоз S.aureus
в цельной крови (%:)
Нейтрофилы 94,4+9,8 75+1,67 71 +1,69* 77+ 1,49
Моноциты 85,1+5,3 65±1,46 * 71+ 1,35* 71+1,07*
IgA, мг% 206,0+26,0 206+12,97 193+10,13 205+ 13,86
IgG, мг% 1427,5±182,0 1436+41,88" 1320+ 50,67 1485 +92,54
IgM, мг% 188,3±40,5 205+6,46 170+ 8,78 184+12,31 1
Примечания: * - достоверные различия по критерию Стьюдента (р<0,05) между контрольными значениями и показателями в группах
Проведено сравнительное изучение показателей местного иммунитета в назальном секрете больных АТ (п=154) при разных формах заболевания по уровню ^ класса А, Ав, в, М, Е, В. В качестве контроля обследованы больные атопической и инфекционно- зависимой БА без полипов и 14 здоровых добровольцев, соотносимых по полу и возрасту (рис 10). Проведение множественных сравнений с исполь-
зованием критерия Стьюдента с поправкой Боиферрони позволило установить достоверно повышенную секрецию IgA у больных АТИ (12,7±0,57, п=102), в сравнении с больными ATA, АТС, атопической и инфекционно-зависимой формой БА (без полипов) и здоровых добровольцев (р<0,05). У больных АТС и АТИ отмечался дефицит IgAs в назальном секрете (15,1±0,55, р<0,05). Концентрация IgAs у пациентов с ATA составила 48,6±1,65, что достоверно выше, чем у больных АТС, АТИ, инфекционно-зависимой формой БА (без полипов) и здоровых добровольцев (р<0,05), однако существенно не отличалась от больных атопической формой БА (без полипов) (р>0,05) (рис.10).
| ■ IgD И1дЕ И 1дМ BlgG DlgAs DlgA j Примечание: * - контрольные группы
Минимальная концентрация IgM наблюдалась у пациентов с инфекционно-зависимой формой БА и составила 1,36±0,24. Наибольшие значения концентрации IgE были выявлены у больных ATA и АТС (4,67±0,43 и 1,38±0,01 соответственно), что было достоверно выше, чем у пациентов с АТИ, а также в группах контроля (р<0,05). У больных АТ отмечалось увеличение содержания IgD в назальном секрете, однако статистически значимым это повышение было лишь в группе АТИ (р<0,05).
Состояние верхних дыхательных путей у больных АТ.
Клинические проявления ПРС у пациентов с АТ
Выше было показано, что АР со средней длительностью течения 17,5 лет предшествовал развитию полной клинической картины АТ в трех группах больных.
Длительность течения ПРС в трех группах пациентов АТ установлена по данным катамнеза (рис. 11); колебалась от 3 месяцев до 42 лет и составила, в среднем, 8±5,9 лет.
Рис. 11. Распределение 273 больных АТ в зависимости от длительности ПРС
Более половины числа пациентов (53,5%) страдали ПРС в течение 5-10 лет. Минимальной стаж заболевания (7,5 лет) выявлен у пациентов атопическон формой, наибольший у больных смешанной и инфекционно-зависимой формой АТ (12,7 и 10,2 лет соответственно). Первично выявленный ПРС установлен у 32% пациентов АТ и у 78% - рецидивирующий; при том, двухстороннюю локализацию ПРС имели 96% больных. В 3 группах больных АТ выявлены очаги инфекции различной локализации. Полипозный процесс в верхних дыхательных путях развивался на фоне местной и системной инфекции, который имел особенности при различных формах астматической триады.
0от2до 5 лет
□ от 5 до 10 лет
□ более 10 пет
В группах больных смешанной и инфекционно-зависимой формой АТ ПРС нередко осложнялся гнойным синуситом, который протекал без видимых признаков острого воспаления - при отсутствии интоксикации, болевого синдрома, на фоне нормальной температуры. Гнойно - полипозная форма ПРС чаще встречалась у пациентов 2 и 3 группы (32% и 34%) по сравнению с больными 1 группы (9%).
Послеоперационные рецидивы ПРС подтверждались частыми операциями на параназальных пазухах у больных АТ при смешанной и инфекционно-зависимой формах ПРС (табл. 6). Рецидивирующие формы ПРС выявлены с одинаковой частотой во всех 3 группах АТ, но среднее количество операций по поводу ПРС на 1 больного было достоверно выше у пациентов со смешанной и инфекционно-зависимой формой АТ. Таким образом, полипозный процесс носа и параназальных пазух у больных АТ развивался на фоне хронического инфекционного процесса верхних дыхательных путей, а также аллергического (^Е -зависимого) воспаления.
Таблица 6
Оперативное лечение по поводу ПРС в 3 группах больных АТ
Операции по поводу ПРС у больных АТ Форма астматической триады
Атопическая (п=57) Смешанная (п=75) Инфекционно-зависимая (п=141)
Среднее число операций каждого больного (М±т) 1,75±0,6 2,26±1,1 3,64±0,8
Количество операций на верхнечелюстных и лобных пазухах 0 28(37%) 51(36%)
Число операций по поводу полипозного этмоидита 57(100%)* 141 (189%)* 463 (329%)*
■"достоверные отличия между группами р^),05.
Особенности аллергического воспалення верхних дыхательных путей у больных различных форм АТ
Верхние и нижние дыхательные пути составляют единую систему, объединенную непрерывной слизистой оболочкой, кровоснабжением, иннервацией; установлена тесная взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы. Общим при этом является само аллергическое воспаление. По данным катамнеза, у большинства больных АТ начиналась с АР. Выше было описано обнаруженное повышение содержания 1§Е в назальном секрете пациентов атопической формой АТ в
сравнении контрольной группой здоровых лиц и больными атонической формой БА без полипов. Мы предположили, что длительная аллергенная или антигенная стимуляция способствует персистенции аллергического воспаления, поддерживает пролиферативное эозинофилыюе воспаление, характерное для АТ, и может вызывать повышенную специфическую и неспецифическую назальную реактивность.
Респираторную функцию носа у больных АТ оценивали на аппарате Master-screen (фирмы Jaeger) до и после введения 30 мкл изотонического раствора NaCl в носовые ходы. Измеряли суммарные показатели (в обоих носовых ходах) форсированного вдоха и выдоха (в мл/сек) и инспираторного и экспираторного сопротивления (в Паскалях) (табл.7). Интраназальное введение физиологического раствора больным АТ вызвало статистически достоверное ухудшение респираторной функции. У здоровых лиц показатели практически не менялись.
Таблица 7
Показатели риномаиометрни у здоровых лиц, больных АТА и АТС
до и после воздействия физиологическим раствором (М ± ш)
Показатели назального дыхания. Здоровые лица (п =10) Больные АТА Сп =10) Больные АТС (п=15)
Суммарная скорость форсированного вдоха (мл/сек) 522,30±32,81 726,64+81,06 478,47±47,20
Суммарная скорость форсированного вдоха после физ.раствора по отношению к исходной (в %) 97,34±2,33 70,88±4,92* 64,76±8,24*
Суммарная скорость форсированного выдоха (мл/сек) 485,41137,64 715,73±78,98 374,27±39,03
Суммарная скорость форсированного выдоха после физ. раствора по отношению к исходной (в %) 106,84±5,81 64,31 ±5,1* 68,05±7,56*
Суммарное сопротивление при вдохе (Ра) 0,57±0,07 0,48±0,06 0,99+0,17
Суммарное сопротивление при вдохе после физиологического раствора по отношению к исходному (в %) 98,91±3,67 171,68±15,33* 186,2+21,27*
Суммарное сопротивление при выдохе в Ра 0,62±0,06 0,45±0,05 1,11 ±0,23
Суммарное сопротивление при выдохе после физиологического раствора по отношению к исходному (в %) 93,3±5,05 211,97+36,13* 168,42±22,21*
* - достоверные различия между группами исследования и контролем (р<0,05).
Значительное ухудшение носового дыхания после введения физиологического раствора больным АТ с сенсибилизацией к аллергенам домашней пыли, в условиях элиминации аллергена, указывает на высокую неспецифическую реактивность верхних дыхательных путей, регистрируемую только современной аппаратурой. Полученные результаты свидетельствуют о том, что АР и ПРС являются начальным этапом развития АТ. В механизме аллергического ринита/полипозного рино-синусита принимает участие и имеет важное значение эозинофильное воспаление, которое служит фоном для развития гиперчувствительности к НПВС и возникает только при наличии воспалительного процесса в дыхательных путях больных АТ. Для определения участия аллергического воспаления в формировании хронического процесса в верхних дыхательных путях мы провели гистологическое исследование полипозной ткани больных АТ.
Гистологическое исследование полипов у больных АТ
У всех больных АТ на гистологических препаратах тканей полипов обнаруживались те или иные признаки аллергического воспаления: выраженный отек с преимущественной инфильтрацией эозинофилами, плазматическими клетками, тучными клетками, плазматическим пропитыванием, мукоидным и фибриноидным набуханием; в некоторых случаях вплоть до фибриноидного некроза. Обнаружена ярко выраженная сосудисто-экссудативная реакция: утолщение базальной мембраны с плазматическим пропитыванием, гиалинозом. В случаях активации аллергического воспаления наблюдалось обильное плазматическое пропитывание базальной мембраны вследствие воздействия медиаторов воспаления. Параллельно имелась деструкция эпителиальных клеток с «облысением» и обнажением базальной мембраны. Отсутствие эпителиальных клеток при неизмененной базальной мембране свидетельствовали о недавно возникшем воспалительном процессе. Все выше перечисленные признаки являются проявлением реакции гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ).
У части больных АТ в ткани полипов наблюдалась инфильтрация лимфоцитами, макрофагами, нейтрофилами, эозинофилами, причем лимфоидная инфильтрация выглядела в виде скоплений (фолликулов), что характерно для реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).
При любом типе аллергического воспаления наблюдалось хроническое катаральное воспаление слизистой оболочки, которое проявлялось обилием серозно-слизистого экссудата на поверхности эпителия. Обнаружена бокаловидная метаплазия покровного эпителия, гиперплазия и кистозное расширение желез вплоть до образования крупных кист, заполняющих целый полип. У больных ATA признаки ГНТ встречались чаще (75%), чем у пациентов смешанной (20%) и инфекционно-зависимой формой АТ (27%) (р <0,05).
Гистологические признаки ГЗТ установлены у 46% больных смешанной и 40% больных инфекционно-зависимой формой АТ. В 18-40% препаратов одновременно встречались признаки, характерные для реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа. В полипозной ткани присутствовали признаки хронического катарального воспаления: гиперплазия желез, гиперсекреция слизи и др. Степень инфильтрации полипозной ткани эозинофилами достигала 83-95% при всех формах ПРС (межгрупповые различия недостоверны (р á),05) (рис. 12).
[ДАТА (п=19) И АТС (п= 19) РАТИ (п=32)|
Рис. 12. Гистологические характеристики полипозной ткани у больных АТ (п=70) *- достоверные межгрупповые различия (Р<0,05) по критерию х-квадрат
Выраженный отек етромы выявлен у 58% больных атопической и у 40% пациентов инфекционно-зависимой формой AT. Умеренный отек слизистой определяли, как правило, у больных смешанной формой AT (73%). Фибриноидный некроз встречался, главным образом, в образцах (33%) при атопической форме астматической триады (р<0,05). Полученные данные подтверждают клинико-лабораторные различия в трех группах больных AT. Показано, что при атопической форме AT преобладают признаки гиперчувствительности немедленного типа, а при инфекционно-зависимой и смешанной формах AT - гиперчувствительности немедленного и замедленного типа одновременно.
Лечение больных AT
Асматическая триада - многофакторное заболевание; комбинация ее клинических проявлений индивидуальна у каждого пациента. В связи с этим, лечение больных AT не может ограничиваться только одним методом; оно должно содержать комплексный подход, а лечебная тактика меняться в зависимости от стадии процесса. Проведенные исследования позволили сформулировать основные принципы лечения AT. Разработан алгоритм лечения больных астматической триадой (рис.13), который предполагал: 1) снижение активности аллергического воспаления дыхательных путей на всех этапах развития астматической триады (элиминация аллергенов, проведение АСИТ); 2) проведение мероприятий, направленных на восстановление барьерной функции слизистых (санация очагов инфекции и, при показаниях - увеличение активности иммунной системы с помощью иммуномодуляторов); 3) стандартную медикаментозную терапию БА, АР и ПРС на фоне отмены приема природных салицилатов и НПВС.Обязательным условием профилактики полного синдрома AT у больных ПРС в сочетании с БА, а также контроля AT, считали элиминационные методы: исключение из приема НПВС и источников природных салицилатов, аэроаллергенов, микробов, спор грибов. Больным AT одновременно проводилось медикаментозное и противовоспалительное лечение, которое было направлено на стабилизацию мембран клеток-мишеней аллергии, блокаду рецепторов к медиаторам аллергии, лейкотриеновых рецепторов, стимуляцию /32-адренэргических рецепторов и брон-хорасширяющий эффект. В качестве базисной терапии, в соответствии с приняты-
ми стандартами, применяли топические стероиды (ингаляционные, эндоназаль-ные), системные ГКС препараты, препараты кромоглициевой кислоты.
Тактику лечения ПРС (консервативное или оперативное) определяли коллегиально, совместно с ЛОР специалистом (см. наши методические рекомендации). Выбор зависел от распространенности полипозных разрастаний, степени назальной и бронхиальной обструкции и характера воспалительного процесса; принимали в учет сезонность заболевания. Анализ клинических, лабораторных показателей доказал, что ключевая роль в патогенезе полипозного риносинусита и бронхиальной астмы при АТ принадлежит аллергии. В связи с этим, для снижения активности и контроля аллергического воспаления верхних и нижних дыхательных путей на всех этапах развития АТ считали целесообразным проведение аллерген - специфической иммунотерапии (АСИТ).
Рис. 13. Алгоритм лечения астматической триады 37
Аллерген-специфическая терапия у больных астматической триадой
Показаниями для назначения АСИТ у больных AT служили те же, что при всех атонических заболеваниях. Изучена клиническая эффективность АСИТ коммерческим аллергеном из домашней пыли (ДП) и водно-солевым экстрактом (ВСЭ) пыльцы деревьев классическим методом по стандартной схеме у 45 больных ATA легкой и средней степени тяжести. Интенсивность симптомов АР и БА у больных AT оценивали по характерным для них признакам: приступы удушья (их интенсивность, длительность, частота), симптомы гиперреактивности бронхов (затруднение дыхания на физическую и эмоциональную нагрузку, холодный воздух), заложенность носа, выделения из носа, гипосмия/аносмия, зуд век, слезотечение. Интенсивность симптомов АР и БА оценивали по 4 бальной шкале. У всех больных АСИТ проводилась впервые. Для оценки клинической эффективности АСИТ использовали стандартные методы.
Хорошие и отличные результаты после 1 курса АСИТ были достигнуты у 70,3% больных, получивших лечение аллергеном из домашней пыли (ДП) и у 67,4% пациентов, леченных ВПЭ пыльцы деревьев. Удовлетворительные результаты получены у 21,1% больных с аллергией на ДП и у 28,5% больных с аллергией на пыльцу деревьев (рис. 14,15), различия между группами недостоверны (р>0,05).
□ положительные результаты АСИТ С2 удовлетворительные результаты АСИТ 03 без эффекта
□ положительные результаты АСИТ
И удовлетворительные результаты АСИТ
□ без эффекта
Рис. 14. Результаты АСИТ 19 больных Рис. 15. Результаты АСИТ больных
ATA аллергеном из ДП (n=19) ATA аллергеном из пыльцы деревьев
АСИТ оказывала положительное влияние на все симптомы АР и БА и позволила снизить потребность в медикаментозной терапии у всех пациентов обеих групп, независимо от степени тяжести (рис. 16,17).
Симптомы до и после АСИТ больных легкой степени АТ
-*-До СИТ, нижний уровень ■-»-До СИТ, верхний уровень -*- После СИТ, нижний уровень --♦- После СИТ, верхний уровень
Рис.16. Эффективность АСИТ у 16 больных ATA легкого течения (п=16)
Симптомы до и после АСИТ, средняя степень тяжести
-*-До СИТ, нижний уровень -■-До СИТ, верхний уровень -*-После СИТ, нижний уровень ■« -■»-- После СИТ, верхний уровень
Рис. 17. Эффективность АСИТ у 26 больных ATA средней тяжести течения
Из приведенных результатов можно заключить, что под влиянием АСИТ наблюдаются статистически значимые улучшения показателей практически для всех симптомов ATA, кроме гипосмии (аносмии). В результате АСИТ изменения со стороны обонятельной функции носа в обеих группах больных имели незначительную тенденцию к улучшению.
В группе больных ATA легкой и средней степени тяжести четких различий для большинства показателей выявить не удалось. Несколько больший эффект воздействия АСИТ по показателю «зуд век, слезотечение» проявляется у больных легкой тяжести течения ATA (0,48±0,07) по сравнению с ATA средней тяжести течения (0,31 ±0,01).
1. Полный синдром астматической триады (бронхиальная астма в сочетании с полипозным риносинуситом и непереносимостью нестероидных противовоспалительных средств) установлен у 273 (3,1%) из 4452 обследованных больных бронхиальной астмой.
2. Клинико-иммунологическое обследование выявило неоднородность группы больных астматической триадой. В зависимости от механизма развития выделены три формы астматической триады: астматическая триада с атопической формой бронхиальной астмы (ATA), астматическая триада со смешанной формой бронхиальной астмы (АТС), астматическая триада с инфекционно-зависимой формой бронхиальной астмы. (АТИ).
3. Ведущим звеном в патогенезе астматической триады является эозино-фильное аллергическое воспаление, которое сопровождается хроническим воспаление дыхательных путей у больных полипозным риносинуситом и бронхиальной астмой и служит фоном для формирования повышенной чувствительности к аспирину и других нестероидных противовоспалительных средств.
4. Особенностью аллергологической характеристики астматической триады является повышение роли атопии в формировании заболевания. За последние 20 лет наблюдения процент больных атопической формой БА при AT увеличился с 19% до 47%; сенсибилизация к небактериальным аллергенам выявлена у 48,4% всех больных астматической триадой.
5. Установлено, что в спектре причинно-значимых аллергенов при всех формах астматической триады преобладали бытовые аллергены (домашняя пыль, постельные клещи, пыльца деревьев, злаковых и сложноцветных).
6. К факторам риска развития полной клинической картины астматической триады у больных бронхиальной астмой относятся: аллергический ринит с симптомами заложенности носа, гипо (аносмией) и эозинофилией крови, рецидивирующие инфекции дыхательных путей в сочетании с аллергическим ринитом, оперативные вмешательства по поводу полипозного процесса у больных БА, прием нестероидных противовоспалительных препаратов больными ПРС или БА в сочетании с ПРС.
7. При всех формах астматической триады установлена прямая корреляционная зависимость тяжести бронхиальной астмы (основного клинического проявления АТ) от длительности течения аллергического ринита и полипозного риносинусита.
8. В группах больных АТС и АТИ достоверно чаще встречались системные и местные инфекции дыхательных путей. Установлена зависимость микробного пейзажа дыхательных путей от степени тяжести заболевания. При тяжелых формах астматической триады у всех групп больных в мокроте и смывах из полости носа обнаружены нетипичные представители флоры и грибы в диагностически значимых титрах.
9. Показатели иммунного статуса больных при всех формах астматической триады характеризовались снижением количества и функциональной активности фагоцитов, снижением мукозального иммунитета (э^А в смывах из полости носа), высокими титрами антител к хроническим внутриклеточным инфекциям.
10. Полный клинический синдром астматической триады формируется в определенной последовательности и зависит от формы аллергии. Так, при атопиче-ской и инфекционно-зависимой БА последовательность развития полной клинической картины АТ происходит, в основном, по схеме: «БА-ринит-ПРС-ННПВС» или «ринит-БА-ПРС-ННПВС». Притом, аллергический ринит и БА у большинства больных развивались почти одновременно. При смешанной форме, как правило, чаще встречались варианты «ринит-ПРС-БА-ННПВС:» или «ринит - БА-ПРС-ННПВС». Таким образом, схема БРПН - БА-> «Ринит-» ПРС->НПВС» входит в число наиболее характерных для всех трех форм заболевания.
11. При гистологическом исследовании полипов у всех групп больных астматической триадой выявлены характерные признаки аллергического воспаления, которое протекает по механизму гиперчувствительности немедленного типа (выраженный отек, инфильтрация эозинофилами, тучными и плазматическими клетками, сосудисто-эксудативные реакции и др.) или гиперчувствительности замедленного типа (в виде скопления фолликулов, инфильтрации лимфоцитами, нейтро-филами, макрофагами и др.).
12. Разработан алгоритм дифференциального подхода к терапии астматической триады при разных формах заболевания и стадиях развития. Высокая клиническая эффективность аллерген-специфической иммунотерапии причинно-значимыми аллергенами отмечена у 70,3% больных астматической триадой.
Список публикаций
1. Адо А.Д., Бондарева Г.П., Читаева В.Г. Клиническое значение теста торможения миграции лейкоцитов in vivo. Клиническая медицина, 1980, №3,с.37-41.
2. Адо А.Д., Читаева В.Г., Бондарева Г.П. Феномен торможения миграции лейкоцитов in vivo при лекарственной аллергии. Стоматология, 1980, №3, с.2-3.
3. Читаева В.Г., Бондарева Г.П. Изменение хемотаксической активности лейкоцитов при действии специфического аллергена. Иммунология, 1981, №2, с.83-85.
4. Адо А.Д., Бондарева Г.П., Кашковская Г.Т. Изучение хемотаксиса in vivo у человека. Патологическая, физиологическая и экспериментальная терапия, 1984, №4, с.84-86.
5. Бондарева Г.П. Изучение эмиграции лейкоцитов in vivo у больных аллергическими заболеваниями. Автореф.дисс.канд.мед.наук, М., 1984,16 с.
6. Адо А.Д., Червинская Т.А., Бондарева Г.П., Мукатова A.M. Специфическое лечение инфекционно-аллергической бронхиальной астмы. Методические рекомендации для врачей. - Алма-Ата, 1985, 12 с.
7. Адо А.Д., Прошина Ю.А., Jlycc JI.B., Бондарева Г.П., Червинская Т.А., Ли Чун Хор, Полсачева О.В. Тест торможения естественной миграции лейкоцитов ин виво для диагностики лекарственной аллергии. Методические рекомендации. М., 1986, 10 с.
8. Адо А.Д., Червинская Т.А., Бондарева Г.П., Шустова В.И. Аллергия к комарам. Иммунология, 1988, № 6, с.47-45.
9. Белоусов Ю.Б., Абазова Ф.И., Холодов Л.Е., Бондарева Г.П. Фармакоки-нетика теопека - новой отечественной пролонгированной формы теофиллина у больных бронхиальной астмой. Фармакология и токсикология, 1989, №5,с.63-69.
10. Belousov Y., Abazova F., Bondareva G., Kozhanov A.,Kholodov A. A dose dependent effect in the use of new prolonged theophyllines. Europ.i. of Clinical Pharmacology. Düsseldorf, 1989, Vol.36, p. 123.
11. Belousov Y., Abazova F., Kholodov A., Bondareva G. The new prolonged release the theophyllines preparations - pharmacokinetics and pharmacodynamics in patients with bronchia! asthma. Europ. J. of Clinical Pharmacology, 1989, Vol.36,p.147.
12. Белоусов Ю.Б., Холодов Л.Е., Кожанов A.M., Бондарева Т.П. Фармако-кинетика и фармакодинамика «теопека» - новой отечественной пролонгированной лекарственной формы теофиллина у больных бронхиальной астмой. Советская медицина, 1990, №4, с. 14-17.
13. Бондарева Г.П., Цивлин В.И. Многомерный статистический анализ результатов эксперимента. Вопросы радиоэлектроники, 1991, №14, с. 122-126.
14. Белоусов Ю.В., Сергеев П.В., Омельяновский В.В., Духанин A.C., Бондарева Г.П. Влияние теофиллина на состояние пуриновых рецепторов у больных бронхиальной астмой. Терапевтический архив, 1992, т.64, №3, с.58-60.
15. Полякова Т.С., Бондарева Г.П. Ломузол в лечении аллергических ринитов. Вестник отоларингологии, 1995, № 2, с.47-50.
16. Филатов О.Ю., Пыцкий В.И., Чаусова С.В., Бондарева Г.П. Влияние ненаркотических анальгетиков на интенсивность люминолзависимости хемолюми-нисценции периферической крови больных с непереносимостью этих лекарственных препаратов. Труды 1 национальной конференции «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». - М., 28-31 января 1997, с.441.
17. Червинская Т.А., Федосеева В.И., Бондарева Г.П., Керопян Г.А., Поль-нер С.А. Гиперчувствительность немедленного типа к нейсерии перфлява при ин-фекционно-аллергической бронхиальной астме. Труды 1 национальной конференции «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», М„ 28-31 января, 1997, с. 631.
18. Полякова Т.С., Бондарева Г.П., Челядинова Е.В. Полипозный риносину-снт. Вестник оториноларингологии, 1998, №2, с.52-56.
20. Бондарева Г.П., Симонова А.В., Ильина Н.И. Рецидивирующий полипоз носа при бронхиальной астме. Клиника, состояние местного иммунитета. Materia Medica, Бюллетень для врачей и фармакологов, 1999, №3, с. 40-49.
21. Прокопенко В.Д., Бондарева Г.П., Казаченко Ю.В.Топнческая терапия круглогодичного ринита, осложненного воспалительного заболеваниями. Российская ринология, 1999, №3, с.90-91.
22. Бондарева Г.П. Полипозный ринит. Consilium medicum, 2000, т.2, №8, с.342-345.
23. Бондарева Г.П., Ильина Н.И., Червинская Т.А., Вылегжанина Т.Г. Роль респираторного образовательного центра (РОЦ) в оптимизации лечения больных бронхиальной астмой. Аллергология и иммунология, 2000,т.1, №2,с.61.
24. Вылегжанина Т.Г., Маркатун М.М., Червинская Т.А., Бондарева Г.П., Польнер С.А; Место аллерген-специфической иммунотерапии в стационарном лечении бронхиальной астмы. Труды 4 конгресса РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», М., 2001, с.543.
25. Bondareva G.P., Ilina N.I., Romanova O.N., Polyakova T.S. Immunological characteristics of polypous rhinosinusitis in cases of bronchial asthma. Allergy, 2001, vol. 56, p. 161.
26. Bondareva G., Ilina N., Simonova A. Lymphocytes phenotype changes in the blood of pacitients with bronchial asthmatheir clinical importance. Allergy, 2001, vol. 56, p.161-162.
27. Chtyrboul O., Vylegjanina Т., Bondareva G., Ignatieva G. The EPC role in pathogenesis and evalution of therapeutic effect at bronchial asthma . XXth Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology.Berlin, 2001, p. 163.
28. Simonova A., Bondareva G. Phenotype of lymphocytes from blood of patients with bronchial astma. XXth Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Berlin, 2001, p. 184, second Annoucement Call for Abstracts.
29. Бондарева Г.П.Клиническое значение особенностей иммунного статуса у больных бронхиальной астмой. Фенотип лимфоцитов крови при воспалительных заболеваниях человека. М., ИНТО,2001, с. 153-161.
30. Бондарева Г.П., Ильина Н.И., Симонова A.B., Романова О.Н. Рецидивирующий полипоз носа и бронхиальная астма: клиника, состояние местного иммунитета. Российская ринология, 2001, №2, с.110.
31. Ильина Н.И., Прокопенко В.Д., Бондарева Г.П. Аллергические заболевания дыхательных путей. Пособие для студентов мед. вузов. М., 2001,34с.
32. Ильина Н.И., Прокопенко В.Д., Бондарева Г.П. Аллергические заболевания кожи. Пособие для студентов мед. вузов. М., 2001,34с.
33. Прокопенко В.Д., Ильина Н.И., Бондарева Г.П. Иммунодефициты. Пособие для студентов мед. вузов. М., 2001, 34с.
34. Ильина Н.И., Ханова Ф.М, Червинская Т.А., Бондарева Г.П., Агра-нат В.З., Шашко. Серетид: достижение контроля бронхиальной астмы и улучшение качества жизни пациентов. Пульмонология, 2002, № 4, с.58-66.
35. Ильина Н.И., Ханова Ф.М, Червинская Т.А., Бондарева Г.П., Агра-нат В.З., Вылегжанина Т.Г., Кобякова О.С. Эффективность и безопасность применения Серетида мультидиска у больных среднетяжелой бронхиальной астмой. Лечащий врач, 2002, №10, с.46-48.
36. Ильина Н.И., Ханова Ф.М., Червинская Т.А., Бондарева Г.П. Агра-нат В.З., ВылегжанинаТ.Г, Кобякова О.С. Комбинированная терапия бронхиальной астмы: достижение контроля бронхиальной астмы и улучшение качества жизни пациентов. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2002, №12, с. 15-21.
37. Бондарева Г.П. Экзогенный аллергический альвеолит. В кн. «Клиническая аллергология» под ред. Р.М.Хаитова, Руководство для практических врачей. М., «МЕДпресс-информ»,2002, с.285-293.
38. Бондарева Г.П. Аллергический бронхолегочный аспергиллез. В кн. «Клиническая аллергология» под ред. Р.М.Хаитова, Руководство для практических врачей. М., «МЕДпресс-информ», 2002, с.295-301.
39. Ханова Ф.М., Червинская Т.А., Бондарева Г.П. Серетнд в лечении нестабильной бронхиальной астмы. Аллергия астма и клиническая иммунология, 2003, № 3, с.3-6.
40. Гущин И.С, Бондарева Г.П., Читаева В.Г., Скачилова С.Я., Деке C.B., Кулаков A.B. Новый отечественный топический интраназальный глюкокортико-стероид бенарин при лечении больных аллергическим ринитом. Российский аллер-гологический журнал, 2004, №2, с.82-87.
41. Бондарева Г.П., Полякова Т.С., Терехова А.О. Тяжелый пансинусит у подростка с астматической триадой. Российский аллергологический журнал, 2005, т. №2, с.45.
42. Бондарева Г.П. Аспириновая бронхиальная астма. Клинико-патогенети-ческие аспекты. Физиология и патология иммунной системы, 2005, т.9, №3, с. 5-11.
43. Бондарева Г.П., Чаусова C.B. Корреляция теста торможения миграции лейкоцитов в полости рта с хемилюминисцентным тестом, применяемым для диагностики аспириновой бронхиальной астмы. Материалы конгресса по JIOP болезням. Вильнюс, 2005, с.11.
44. Адо А.Д., Червинская Т.А., Мукатова A.M., Бондарева Г.Г1. Специфическая диагностика и специфическая иммунотерапия бронхиальной астмы, осложненной инфекциями. Практическое пособие по клинической иммунологии и аллергологии. Под ред. Хаитова P.M., ТОРУС ПРЕСС,2005, с. 137-146.
45. Адо А.Д., Прошина Ю.А., Лусс Л.В., Бондарева Г.П., Червинская Т.А., Полсачева О.В. Тест торможения естественной миграции лейкоцитов ин виво для специфической диагностики лекарственной аллергии. Практическое пособие по клинической иммунологии и аллергологии. Под ред. Хаитова P.M., ТОРУС ПРЕСС. - 2005. С.155-164.
46. Bondareva G., Poljakova Т., Romanova О. Complex approache to diagnosis and treatment algorithm for polypous rhinosinusitis. Материалы IV международной консенсусной конференции по полипозному риносинуситу, 5-7 мая, М., Российская ринология, 2006, №3, с.46.
47. Bondareva G. ,Poljakova Т., Romanova О. Polypous rhinosinusitis and bronchial asthma: clinical and immunological aspects. Материалы IV международной кон-
сенсусной конференции по полипозному риносинуситу. 5-7 мая,2006,Москва. Российская ринология. 2006, №3, с.47.
48. Бондарева Г.П. Эозинофилия в клинической практике (часть 1). Российский аллергологический журнал, 2006, №3, с.22-28.
49. Бондарева Г.П., Пальчун В.Т., Полякова Т.С. Клинико-иммунологи-ческие подходы к диагностике и лечению полипозного риносинусита. М., Мин-здравсоцразвития. Пособие для врачей, 2006, с. 19.
50. Бондарева- Г.П. Роль заболеваний верхних дыхательных путей в формировании клинической картины астматической триады. Труды 8 конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» 27-29 июня 2007, М., Российский аллергологический журнал, 2007, №3,с. 95-96.
51. Бондарева Г.П. Этапы развития астматической триады. Российский аллергологический журнал, 2007, №3, с. 96-97.
52. Бондарева Г.П. Эозинофилия в клинической практике. Российский аллергологический журнал, 2007, с. 95-96
53. Бондарева Г.П. Синдром Леффлера. В кн. «Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний» под ред. Хаитова Р.М, Ильиной Н.И., Лусс Л.В. Руководство для практикующих врачей М., Литтерра 2007, с.202-204.
54. Бондарева Г.П. Тропическая эозинофилия. В кн. «Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний» под ред. Хаитова Р.М, Ильиной Н.И., Лусс Л.В. Руководство для практикующих врачей М., Литтерра 2007, с. 204-208.
55. Бондарева Г.П.Узелковый полиартериит.В кн. «Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний»под ред. Хаитова Р.М, Ильиной Н.И., Лусс Л.В.. Руководство для практикующих врачей М., Литтерра"2007, с. 208-210.
56. Бондарева Г.П.Экзогенный аллергический альвеолит. В кн. «Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний»под ред.Хаитова Р.М, Ильиной Н.И., Лусс Л.В. Руководство для практикующих врачей. М., Литтерра 2007, с.210-215.
57. Бондарева Г.П. Аллергический бронхолегочный аспергиллез. В кн. «Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний»под ред. Хаитова Р.М, Ильиной Н.И., Лусс Л.В. Руководство для практикующих врачей М., Литтерра 2007, с.215-222.
58. Бондарева Г.П. Опыт проведения аллергенспецифической иммунотерапии у пациентов бронхиальной астмой в сочетании с полипозным риносинуситом. Вестник оториноларингологии, 2008, с.140-143.
59. Бондарева Г.П. Полипозный риносинусит при бронхиальной астме. Кто виноват и что делать? Вестник оториноларингологии, 2008, с.142-143.
60. Бондарева Г.П., Лусс Л.В, Тузлукова Е.Б. Авторское свидетельство на изобретение, Патент №2008147018. «Комплект средств для диагностики аллергии», 2008.
Подписано в печать 17 . 03 .09 Формат 60x84/16. Бумага офсетная.
Тираж 100 экз. Заказ № 2 61_
Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24
Аспириновая бронхиальная астма – это заболевание, имеющее четко очерченную клиническую симптоматику, отличную от клинической картины всех других клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы без непереносимости ацетилсалициловой кислоты (НБА).
Основным признаком заболевания является наличие непереносимости аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) , что проявляется приступами удушья, часто сочетается с рецидивирующей полипозной риносинусопатией и тогда обозначается как «астматическая триада».
Особенности клинического течения аспириновой бронхиальной астмы.
Аспириновая бронхиальная астма (АсБА) составляет 10-30% среди различных клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы, причем женщины болеют в 2 раза чаще мужчин.
Клинические проявления АсБА начинаются задолго до появления первых признаков дискомфорта со стороны дыхательной системы. Наиболее ранним проявлением этого заболевания является нарушение функции эндокринной и иммунной системы . При этом у женщин наблюдаются различные нарушения менструального цикла, невынашивание беременности, раннее наступление менопаузы. У каждого шестого больного выявляется различная патология щитовидной железы. Больные отмечают снижение резистентности к вирусным инфекциям. Кроме того, имеются изменения со стороны центральной нервной системы: повышенная эмоциональная реакция на повторяющиеся стрессы в повседневной жизни, ощущения постоянной тревоги и внутренней напряженности, склонность к меланхолической депрессии. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечается вегетативно-сосудистая дистония по гипотоническому типу, часто наблюдается раннее начало варикозной болезни нижних конечностей. На этом фоне у большинства больных появляется патология верхних дыхательных путей: вазомоторный или неатопический ринит, а также полипозная риносинусопатия.
Первые клинические проявления заболевания со стороны дыхательной системы наблюдается, как правило, в период гормональных перестроек. приступы удушья появляются в третьем-четвертом десятилетиях жизни у женщин или в четвертом-пятом десятилетии у мужчин, а у детей как правило, в препубертатном периодах жизни. Незадолго до появления первых приступов удушья больные отмечают очень короткие предастмы, когда в клинической картине доминируют проявления хронического астматического бронхита и признаки измененной реактивности бронхов. Больные отмечают связь возникновения приступов кашля с вдыханием резких запахов, с физической нагрузкой, при снижении температуры вдыхаемого воздуха, ночью и утром при вставании с постели. Провоцирующим фактором первого приступа удушья лишь у 28% больных АсБА является прием ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов.
Приступ удушья, связанный с непереносимостью аспирина, имеет уникальную клиническую картину. В передах часа после его приема у больных развивается выраженное затруднение дыхания, сопровождаемое ринореей, слезотечением, покраснением верхней половины туловища, чаще всего головы и шеи. У некоторых больных приступу удушья могут сопутствовать гипотония, гиперсаливация, тошнота, рвота, а также боли в эпигастральной области. Все эти реакции очень опасны, так как развиваются почти молниеносно и могут привести к потере сознания, шоку и даже к летальному исходу.
Сразу после появления первых приступов удушья заболевание приобретает тяжелое прогрессирующее течение , несмотря на отсутствие приемов АСК и НПВС, и в течение 5 лет возникает зависимость от глюкокортикоидных гормонов. При этом клинические проявления астматического синдрома у больных АсБА также имеет отличительные особенности: быстро исчезает сезонность и четкая очерченность приступов удушья, возникает чувство постоянной заложенности в груди и снижается эффективность обычных бронхолитических средств. Тяжелое обострение заболевания наблюдается более 4 раз в год, при чем большинство больных аспириновой астмой реагируют на широкий спектр внешних воздействий:
Контакт с различными аллергенами
Вдыхание холодного воздуха или резких запахов
Изменение метеорологических условий
Прием лекарственных препаратов, не относящихся к группе НПВС
Употребление пищевых продуктов, содержащих естественные салицилаты
Различные психоэмоциональные переживания.
У 22% женщин отмечается связь обострений бронхиальной астмы со второй фазой менструального цикла.
На фоне ОРВИ, острых бактериальных инфекций или во время обострения хронических воспалительных заболеваний (хронический бронхит, хронический гайморит, хронический холецистит и пр.)
Таким образом, клинические проявления астматического синдрома у больных АсБА связаны с нарушением сосудистого тонуса и повышением проницаемости сосудов как в верхних (вазомоторный или неатопический ринит), так и в нижних дыхательных путях (выраженные обструктивные нарушения вентиляционной способности легких с частичной обратимостью обструкции на уровне дистальных отделов бронхиального дерева).
У больных аспириноврй астмой, как правило, выявляется и патология желудочно-кишечного тракта (хроническая гастрит, язвенная болезнь, болезнь Жильбера, хронический холецистит, желчнокаменная болезнь), нарушения углеводного обмена со склонностью к гипергликемии, изменения в системе кроветворения (снижение лимфопоэза, эритропоэза, гранулоцитопоэза с усилением эозинофилопоэза и мегакариоцитопоэза).
Таблица 1.особенности состояния различных функциональных
систем организма больных аспириновой и неаспириновой бронхиальной астмы.
|
Группы Системы |
АсБА | |
|
Нервная 1. Центральная нервная 2. Вегетативная |
Повышенная тревожность и внутренняя напряжен-ность. Склонность к меланхолической депрессии. Первично изменённая реактивность бронхов вследствие дисбаланса симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы |
Склонность к истероидным и неврастеническим реакциям Вторичные изменения чувствительности и реактивности бронхов вследствие нарушений функции вегетативной нервной системы |
|
Эндокринная 1. Надпочечники 2. Яичники 3.Поджелудочная железа |
Раннее развитие недостаточности глюкокортикоидной функции коры надпочечников Раннее развитие овариальной недостаточности. Признаки раннего старения организма Нарушение углеводного обмена вследствие недостаточности эндокринной функции поджелудочной железы |
Позднее развитие недостаточности глюкокортикоидной функции коры надпочечников Редкие дизовариальные нарушения вследствие дефицита прогестерона и относительной гиперэстрогении. Без особенностей |
|
Иммунная |
Первичное ослабление клеточно-опосредованного иммунитета(снижение активности Тх1) |
Повышение активности Тх2 и гиперреактивность гуморального звена иммунитета |
|
Сердечно-сосудистая |
Ранние нарушения периферического кровообращения с понижением сосудистого сопротивления и повышением проницаемости сосудов |
Повышение периферического сосудистого сопротивления |
|
Пищеварительная |
Снижение ферментативной способности и повышение белково-синтезирующей функции печени Снижение сопротивляемости гастродуоденальных слизистых оболочек, возможно, за счёт нарушений микроциркуляции |
Нарушение функции гепатобилиарной системы в связи с ранее перенесенными гепатотоксическими воздействиями. Повышение роли агрессивных факторов в развитии гастродуоденальных яз |
|
Кроветворная |
Нарушение регуляции кроветворения с понижением пролиферации стволовых клеток в направлении эритропоэза и гранулоцитопоэза. Усиление эозинофилопоэза и мегакариоцитопоэза | |
|
Дыхательная 1. ЛОР-органы 2. Бронхо-лёгочный аппарат |
Характерны вазомоторная риносинусопатия и/ или полипозный риносинуит отёчного типа Раннее развитие выраженных обструктивных нарушений вентиляционной способности лёгких с частичной обратимостью обструкции после ингаляции β-адреномиметика на уровне дистальных отделов бронхиального дерева вследствие выраженных нарушений микроциркуляции в лёгких |
Характерна гипертрофия небных миндалин и лимфоидной ткани по задней стенке глотки с формированием хронического тонзиллита и фарингита Различной степени выраженности обструктивные нарушения вентиляционной способности лёгких, как правило, с полной обратимостью обструкции на уровне дистальных отделов бронхиального дерева после ингаляции β-адреномиметика |
Патогенез аспириновой бронхиальной астмы
Проведенные на кафедре госпитальной терапии им. акад. М.В. Черноруцкого СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова фундаментальные иследования продукции мелатонина, оксида азота, функционального состояния тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза и функции внешнего дыхания в сопоставлении с результатами клинико-лабораторного обследования больных аспириновой бронхиальной астмой позволили обосновать гипотезу о ведущей роли гормона мелатонина (МТ) в патогенезе этого заболевания.
МТ образуется в шишковидной железе – эпифизе, расположенной между большим мозгом и мозжечком в борозде между передними буграми четверохолмия. Главными секреторными элементами железы являются пинеалоциты.
Источником синтеза МТ является триптофан , который поступает в пинеалоциты из сосудистого русла и превращается сначала в 5-гидрокситрептофан, а затем в серотонин (5-НТ), из которого образуется мелатонин.
Раннее считалось, что эпифиз является основным местом синтеза МТ в организме. Однако комплексные исследования (биохимические, иммуногистохимические, радиоиммунологические) позволили обнаружить многочисленные внеэпифизарные источники этого гормона в других органах, тканях и клетках, обладающих необходимым для этого ферментативным аппаратом. Так, показано, что мелатонин образуется в сетчатке, хрусталике, яичниках, костном мозге, энтерохромаффинных клетках кишечника, в эндотелии сосудов, а также в лимфоцитах, макрофагах и тромбоцитах. Установлено, что клетки, продуцирующие МТ, входят в состав диффузной нейроэндокринной системы организма, так называемой АПУД-системы, которая является важнейшей системой реагирования, контроля и защиты организма и играет важную роль в обеспечении гемостаза.
Мелатонин не только является центральным эндогенным синхронизатором биологических ритмов, но и участвует в регуляции различных звеньев системы гемостаза, а также окислительно-восстановительных процессов в организме, регулирует активность NO-синтазы и нейтрализует свободные радикалы, образующиеся в процессе синтеза и метаболизма оксида азота.
Тромбоциты у больных АсБА постоянно находятся в активированном состоянии. В этих условиях может увеличиваться концентрация кальция в цитоплазме и усиливаться метаболизм фосфолипидов мембраны, что приводит к агрегации кровяных пластинок, сопровождающейся реакцией освобождения и образования широкого спектра биологически активных веществ. Это влечет за собой целый каскад реакций и, в конечном итоге, развитие бронхоспазма, вазоспазма, отека слизистой дистальных бронхов, интерстициального отека легких и формирование бронхообтурационного синдрома и нарушений вентиляционно-перфузионных отношений.
Снижение продукции мелатонина у больных АсБА определяет характерное для них быстрое развитие зависимости от глюкокортикоидных гормонов. Нарушение рецепции к мелатонину не только в мелатонин-продуцирующих клетках, но и в апудоцитах эндокринных желез, в частности, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) и в пинеалоцитах самого эпифиза у больных АСБА ведет к нарушению эпифизарного контроля регуляции ГГНС.
Таким образом, снижение у больных АсБА базистной продукции мелатонина и нарушение рецепции клеток к МТ приводит к развитию патологических изменений на органном и системном уровнях. При этом у больных АсБА нарушение деятельности всех функциональных систем организма наступает задолго до развития астматического синдрома, что в значительной мере определяет особую его тяжесть, а также быстрое прогрессирование заболевания и формирование зависимости от глюкокортикоидных гормонов. Кроме того, следствием низкой продукции МТ у больных АсБА является усиление процессов пероксидации липидов и избыточное образование реактивных радикалов кислорода, отмена ингибирующего влияния МТ на активность 5-липоксигеназы, NO-синтазы и агрегацию тромбоцитов, в результате чего происходит активация этих клеток, увеличивается продукция лейкотриенов и оксида азота. следствием этих процессов является нарушение микроциркуляции в легких и развитие бронхообтурационного синдрома даже у тех больных, которые не принимают аспирин и другие НПВС. Снижение базисной продукции МТ ведет также к недостаточному образованию его метаболита – эндогенной ацетилсалициловой кислоты, что, в свою очередь, лежит в основе повышенной к ней чувствительности мелатонин-продуцирующих клеток, и, в частности, тромбоцитов. В результате минимальные дозы аспирина подавляют активность СОХ-1, что ведет к шунтированию уже нарушенного метаболизма арахидоновой кислоты в сторону большего образования лейкотриенов и развитию тяжелых астматических состояний у больных АсБА.
Диагностика аспириновой астмы
Диагностика аспириновой астмы представляет собой:
тщательный сбор анамнеза;
проведение лабораторных (анализ крови и мокроты) исследований;
инструментальных исследований (исследование функции внешнего дыхания, рентгенография придаточных пазух носа).
Анализ полученных данных необходимо проводить с учетом дифференциально-диагностических критериев аспириновой и неаспириновой астмы.
Для исключения гиперчувствительности к производным пиразолона (анальгин, бутадион, бенетазон и др) используют определение IgE с помощью радиоаллергосорбентного и иммуноферментного анализов.
Для подтверждения диагноза аспириновой астмы возможно проведение провокационного перорального теста с ацетилсалициловой кислотой (ППТА) . Его начинают после выявления отрицательной реакции на аспирин-плацебо, в качестве которого применяют 0,64г белой глины. Первая доза АСК составляет 10 мг, в последующие дни она увеличивается до 20,40,80,160,320,640 мг. ежедневно проводится провокационная проба только с одной дозой АСК, учитывая возможность эффекта кумуляции и отсроченных реакций после приема данного препарата. Через 30,60 и 120 мин после приема соответствующей дозы АСК проводится контроль субъективных и физикальных данных и показателей ФВД. ППТА считают положительным, а дозу АСК пороговой при снижении Sgaw на 25% или ОФВ1 на 15% и более от исходного уровня. Субъективные критерии положительной реакции: ощущение удушья, затруднение дыхания, ринорея и слезотечение.
В последние годы многие исследователи отдают предпочтение ингаляционным и назальным провокационным тестам с раствором аспирина . При бронхиальном ингаляционном тесте доза аспирина увеличивается каждые 30 мин, а вся проба длится в течение нескольких часов. Для назальных провокаций препарат вводится в нижнюю носовую раковину, водится в течение 30 мин под контролем передней риноманометрии.
Лечение аспириновой астмы
Лечение должно быть комплексным и соответствовать тем целям, которые изложены в Международном консенсусе по диагностике и лечению бронхиальной астмы (GSAM, 1993):
Добиться установления контроля над симптомами бронхиальной астмы
Предупреждать обострения бронхиальной астмы.
Поддерживать функциональное состояние органов дыхания на максимально близком к нормальным величинам уровне
Поддерживать нормальный уровень активности больных, включая возможность выполнения физических нагрузок.
Устранить отрицательное влияние лекарства на больных
Предотвратить развитие необратимой обструкции воздухоносных путей
Предотвратить смерть от бронхиальной астмы
Для достижения этих целей и успешного лечения больных АсБА необходимо учитывать следующие принципы терапии этого заболевания:
Элиминационная терапия с исключением лекарственных препаратов из группы НПВС и продуктов, содержащих АСК.
Заместительная или стимулирующая терапия, направленная на повышение уровня мелатонина в организме больного
Антиоксидантная терапия
Улучшение микроциркуляции в легких и других органах и тканях.
Противовоспалительная терапия, направленная на стабилизацию клеточных мембран и снижение продукции лейкотриенов.
Иммуномодулирующая терапия, направленная на повышение активности Т1-хелперного звена иммунитета.
Лечение больных АсБА в фазе затихающего обострения или ремиссии заболевания
Больные АА должны исключить приём медикаментозных препаратов, относящихся к группе НПВС и обладающих перекрёстной реакцией с ацетилсалициловой кислотой: 1) ингибиторы СОХ1 и СОХ2, вызывающие неблагоприятные реакции даже при использовании в малых дозах (пироксикам, индометацин, сулиндак, толметин, ибупрофен, напроксен содиум, фенопрофен, меклофенамат, мефенамовая кислота, флубипрофен, дифлунизал, кетопрофен, диклофенак, кеторалак, этодолак, набуметон, оксапрозин ); 2) слабые ингибиторы СОХ1 и СОХ2 (ацетаминофен, салсалат );3) относительные ингибиторы СОХ2 и слабые ингибиторы СОХ1, которые только при приёме в высоких дозах могут вызывать неблагоприятные реакции у больных АА (нимесулид, мелоксикам ).
В настоящее время разработаны селективные ингибиторы циклооксигеназы (СОХ2), которые теоретически не вызывают перекрестных реакций с ацетилсалициловой кислотой (целекоксиб, рофекоксиб ).
Безопасными для больных аспириновой астмой являются содиум салицилат, салициламид, холин магнезиум трисалицилат, декстропропоксифен, бензидамин, хлороквин, азапропазон . Эти препараты не ингибируют активность циклооксигеназ или являются слабыми ингибиторами СОХ2.
Кроме того, больные должны помнить о необходимости ограничить приём пищевых продуктов, содержащих салицилаты (яблок, абрикосов, грейпфрутов, винограда, лимонов, персиков, слив, чернослива, чёрной смородины, вишни, ежевики, малины, земляники, клубники, клюквы, крыжовника, огурцов, томатов, картофеля, редиса, репы, миндальных орехов, изюма, зимней зелени, напитков из корнеплодов, мятных конфет и кондитерских изделий с добавками зелени ). Что же касается желтого красителя тартразина, используемого для окрашивания пищевых продуктов и кондитерских изделий, то, по последним данным, он не ингибирует циклооксигеназу. Редкие реакции непереносимости тартразина больными АА опосредованы иммуноглобулинами Е и могут быть расценены как реакции гиперчувствительности немедленного типа.
До недавнего времени одним из методов патогенетической терапии аспириновой астмы являлась десенситизация (ДС) ацетилсалициловой ксилотой с целью снижения чувствительности к этому препарату.
Существует несколько схем десенситизации:
Согласно первой схеме больной принимает аспирин в возрастающих дозах 30, 60, 100, 320 и 650 мг в один день с 2 часовыми интервалами.
Двухдневная схема предусматривает 3 часовые интервалы между приёмами АСК. В первый день больной принимает 30,60, 100 мг аспирина, на второй 150, 320,650 мг, в последующие дни сохраняют приём поддерживающей дозы аспирина – 320 мг ежедневно.
Проведение десенситизации по этим двум схемам показано только больным с низкой чувствительностью к АСК (пороговая доза≥160 мг) или с изолированной вазомоторной риносинусопатией. Для больных с высокой чувствительностью к АСК (пороговая доза ≤40мг) нами разработана схема постепенной десенситизации малыми дозами аспирина в комбинации с ультрафиолетовым облучением аутокрови. Лечение всегда начинают с приёма дозы аспирина, которая в 2 раза меньше пороговой. Затем в течение суток с интервалами в 3 часа дозу несколько увеличивают под контролем показателей функции внешнего дыхания каждый час после приёма АСК. В последующие дни дозу аспирина постепенно увеличивают в зависимости от индивидуальной переносимости и показателей функции внешнего дыхания. Затем наступает период, когда больному назначают пороговую дозу АСК 3 раза в день. Начало эффекта десенситизации характеризуется снижением исходных значений бронхиального сопротивления и повышением удельной проводимости бронхов при отсутствии ухудшения этих показателей в ответ на каждый приём пороговой дозы АСК в течение дня. В этот период больной может быть выписан из стационара с последующим еженедельным наблюдением в амбулаторных условиях.
Стойкое сохранение указанных выше критериев в течение месяца следует рассматривать как окончательный эффект десенситизации . После этого больной переходит на поддерживающий приём одной пороговой дозы АСК в день. При длительном приёме аспирина (более 1/2 года) может наступить период, когда происходит привыкание к обычной дозе АСК. В этом случае наступает обострение заболевания. Поэтому в период хорошего самочувствия больного и при наличии вышеперечисленных критериев эффективности лечения мы рекомендуем увеличивать дозу аспирина на 510 мг под контролем показателей функции внешнего дыхания.
Больным с высокой чувствительностью к АСК рекомендуется перед десенситизацией проводить курс ультрафиолетового облучения аутокрови (АУФОК), после которого происходит повышение порога чувствительности к аспирину в 2-3 раза. Курс АУФОК состоит из 5 сеансов, при этом интервал между первыми тремя сеансами составляет 3-5 дней, между остальными – 7-8 дней. Лечение АУФОК проводят больным аспириновой астмой в фазу ремиссии или затихающего обострения заболевания.
Противопоказаниями к проведению десенситизации аспирином являются:
1)высокая чувствительность бронхиального дерева к НПВС (пороговая доза менее 20 мг);
2)обострение бронхиальной астмы;
3)тяжелое течение бронхиальной астмы с выраженными побочными явлениями от длительной гормональной терапии;
4) развитие анафилактоидных реакций на приём аспирина;
5)беременность;
6)склонность к кровоточивости;
7)язвенная болезнь желудка и 12перстной кишки.
Таким образом, применение десенситизации аспирином ограничивается большим объёмом противопоказаний, необходимостью длительного индивидуального подбора дозы в условиях стационара с последующей периодической её коррекцией, а также возможностью развития различных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и выраженного обострения бронхиальной астмы в процессе лечения.
В последние годы для лечения больных аспириновой астмой используются блокаторы 5-липоксигеназы (зилеутон) и антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст). Показано, что лечение больных АА препаратами, изменяющими продукцию лейкотриенов, у большинства, но не у всех больных, предотвращает развитие бронхиальной обструкции и риноконъюнктивита при приёме АСК.
Постоянное использование этих препаратов способствует уменьшению ночных симптомов астмы и улучшению качества жизни больных АА. Однако в случае их отмены приступы удушья рецидивируют, при этом увеличивается в крови содержание лейкотриенов, уровень которых превосходит исходный до лечения.
Базисная терапия аспириновой астмы осуществляется препаратами, обеспечивающими коррекцию содержания мелатонина в организме больного.
Известно, что этим свойством обладают препараты эпифиза – эпиталамин и эпифамин – пептидные биорегуляторы направленного (органотропного) действия, получившие широкое применение в эндокринологии, онкологии и геронтологии. Показано, что они не только увеличивают синтез и секрецию мелатонина в организме, но и обладают мощным антиоксидантным действием, способствуют восстановлению нарушенных циркадных ритмов организма, нормализуют функцию передней доли гипофиза и содержание гонадотропных гормонов, устраняют дисбаланс в системе иммунитета, усиливают экспрессию рецепторов на Т- и В-лимфоцитах, нормализуют жировой и углеводный обмен, а также моторную функцию желчевыводящих путей, улучшают реологические свойства крови и микроциркуляцию и устраняют нарушения водно-электролитного баланса.
Известно также, что пептидные биорегуляторы – цитомедины обладают способностью регулировать процессы синтеза белка и участвуют в поддержании структурного и функционального гомеостаза клеточных популяций. При этом цитомедины взаимодействуют с мембранными рецепторами, что ведёт к их транслокации в клетку и высвобождению интерцитомединов. Последние, связываясь с рецепторными образованиями клеточных ультраструктур, создают оптимальные условия для жизнедеятельности клетки.
Можно полагать, что клиническая эффективность пептидных биорегуляторов эпиталамина и эпифамина у больных АА обусловлена не только повышением продукции мелатонина и участием его в регуляции межклеточных и межсистемных взаимоотношений, но и влиянием самих эпифизарных пептидов непосредственно на клеточные мембраны, что ведёт к нормализации функции мембрано-рецепторного аппарата тромбоцитов и других мелатонин-продуцирующих клеток ДНИЭС у больных АА.
Эпиталамин представляет собой комплекс водорастворимых пептидов с молекулярной массой до 10 кДа, выделенных из эпифиза крупного рогатого скота.
Одним из ключевых механизмов действия эпиталамина является его стимулирующее влияние на синтез и секрецию эпифизом мелатонина, который, в свою очередь, регулирует функцию нейроэндокринной и иммунной систем. Установлено, что под влиянием эпиталамина усиливается экспрессия рецепторов на Т- и В-лимфоцитах, а также восстанавливается нормальное соотношение субпопуляций лимфоцитов у больных со вторичными иммунодефицитами,
что позволило использовать его для профилактики и лечения злокачественных новообразований. Препарат замедляет возрастные изменения в иммунной и репродуктивной системах, нормализует циркадные ритмы, процессы обучения и памяти. Эпиталамин обладает антиоксидантным действием, оказывает положительное влияние на показатели водно-электролитного баланса, периферическую гемодинамику и реологические свойства крови, способствуя снижению тромбообразования.
Эпифамин получен из эпифиза крупного рогатого скота и свиней, представляет собой комплекс белков и нуклеопротеидов и по механизму действия аналогичен эпиталамину. Эпифамин выпускается в виде таблеток и капсул по 10 мг, покрытых кишечнорастворимой оболочкой.
Лечение больных аспириновой астмой пептидными биорегуляторами рекомендуется начинать в фазу затихающего обострения заболевания на фоне приема базисных противоастматических препаратов, дозы которых до окончания терапии не следует изменять.
Эпиталамин вводят внутримышечно по 10 мг ежедневно в утренние часы в течение 10 дней (100 мг на курс лечения). Содержимое флакона растворяют непосредственно перед применением в 1-2 мл изотонического раствора хлорида натрия, воды для инъекций или в 0,5% растворе новокаина.
Эпифамин принимают за 10-15 минут до завтрака и до обеда (2 раза
в сутки только в первую половину дня!) по 2 таблетки (каждая по 10 мг) в течение 10 дней (400 мг на курс лечения).
После курса терапии пептидами эпифиза в зависимости от изменения состояния больные могут постепенно снижать дозы противоастматических препаратов. Появление первых признаков дыхательного дискомфорта, требующего увеличения дозы базисных противоастматических средств, является показанием к повторному назначению курса эпиталамина или эпифамина, однако не ранее, чем через 4 месяца после окончания лечения эпиталамином и через 5-6 месяцев лечения эпифамином.
Противопоказанием к проведению лечения препаратами эпифиза могут являться аутоиммунные заболевания и диэнцефальный синдром.
Самостоятельной проблемой у больных аспириновой астмой является лечение полипозных риносинуситов. До настоящего времени практическим врачам не рекомендовалось прибегать к операции полипэктомии у больных АА. Однако применение пептидов эпифиза за месяц до планируемого оперативного вмешательства обеспечивает его успешное проведение и профилактику обострения бронхиальной астмы.
Таким образом, патогенетический подход к терапии заболевания открывает новые возможности для достижения существенного улучшения деятельности всех функциональных систем организма и тем самым обеспечивает успешную медицинскую и социальную реабилитацию больных АА.
Определение
Аспирин - индуцированное (аспиринзависимое) респираторное заболевание (а спириновая или астматическая триада) характеризуется тремя основными клиническими проявлениями - , полипозным риносинуситом и непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) , при которой развиваются такие симптомы, как , явления ринита и обострение бронхиальной астмы при приеме лекарств этой группы и продуктов, содержащих химически сходные с ними вещества естественного или искусственного происхождения. Механизм данной непереносимости не является , поэтому вероятность и тяжесть обострений заболевания зависит от дозы препарата или количества продукта (1, 2, 3, 4).
Актуальность проблемы
Описание аспириновой триады впервые упоминается в 1922 г. Случаи астматических приступа в при приеме аспирина описывались с начала ХХ века с внедрением этого лекарства в клиническую практику. Название «аспириновая триада» впервые дано данному синдрому в 1968 г., однако сегодня в зарубежной литературе более распространено название аспирин - индуцированное (аспиринзависимое) респираторное заболевание (aspirin - exacerbated respiratory disease AERD). Данное заболевание чаще встречается у женщин в третьей или четвертой декаде жизни, а также у 13 - 40% пациентов с полипами носа. Частота непереносимости этих лекарств среди здоровых людей составляет 1%, у больных бронхиальной астмой - до 12%. У пациентов с непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств бронхиальная астма развивается лишь в 10 до 20%. Актуальность проблемы аспирин - индуцированного респираторного заболевания связана не только с высокой распространенностью данной патологии, но и с тяжестью течения бронхиальной астмы при его наличии, по сравнению с другими пациентами с бронхиальной астмой. С другой стороны, распространенность лекарственных средств и пищевых ингредиентов, способных вызвать обострение у таких пациентов, очень велика (3, 4).
Вещества, непереносимые при аспириновой триаде
Причиной обострения аспирин - индуцированного респираторного заболевания является прием нестероидных противовоспалительных средств, применяемых для снижения очень высокой температуры при лихорадке, купирования головной или зубной боли, а также при употреблении продуктов, содержащих вещества, подобные аспирину - естественные салицилаты: малина, клубника, яблоко, абрикос, апельсин, грейпфрут, лимон, виноград, персик, дыня, слива, ежевика, вишня, чёрная смородина, чернослив, изюм, миндаль, артишок, помидор, огурец, перец. Также при данном заболевании обострение вызывают продукты, содержащие : красители - тартразин E 102, желто - оранжевый S E 110, азорубин E 122, амарант E 123, красную кошениль E 124, эритрозин E 127, бриллиантовую чернь BN E 151, консерванты - производные бензойной кислоты E 210 - 219, сульфиты и их производные E 220 - 227, нитриты E 249 - 252, антиоксиданты E 321, ароматизаторы - глутаматы B 550-553. Употребление , прежде всего, красного вина и пива, но также и любых других, также обостряет течение заболевания (3, 7).
Механизм аспириновой триады
Механизм развития заболевания связан с нарушением обмена арахидоновой кислоты , отщепляющейся от молекул фосфолипидов клеточных мембран под действием ферментов фосфолипаза A 2, фосфолипаза C, диацилглицерин - липаза. Ферменты циклооксигеназы превращают ее в группу биологически активных веществ простагландинов. Фермент циклооксигеназа 1 (ЦОГ - 1) присутствует в клетках организма постоянно в физиологических условиях (конституциональный фермент) и образует простагландины, отвечающие за стабильность клеток слизистой оболочки желудка, регулирующие почечный кровоток, а также образование тромбоксана A 2 - медиатора агрегации тромбоцитов (препараты аспирина в специальных малых кардиологических дозировках назначают для снижения агрегации тромбоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца). Фермент циклооксигеназа - 2 (ЦОГ - 2) - патологический или индуцированный - образуется только в очагах воспаления и отвечает за синтез провоспалительных простагландинов, под влиянием которых при воспалении возникает боль, увеличение местной температуры, отек и покраснение очага воспаления, а при циркуляции в системном кровотоке - возникновение лихорадки. Циклооксигеназа - 3 (ЦОГ - 3) обнаружена в коре головного мозга, препараты, блокирующие ее избирательно, также эффективны в отношении лихорадки при воспалении и головной боли. Другим метаболическим путем для арахидоновой кислоты является образование цистеиниловых лейкотриенов под влиянием фермента 5 - липооксигеназы. Эти биологически активные вещества являются важными медиаторами аллергического воспаления, прежде всего, в стенке бронхов. Они, а также простагландин D 2, вызывают спазм бронхов, усиливают секрецию слизи, отек слизистой оболочки, миграцию эозинофилов в воздушные пути. Также в слизистой верхних дыхательных путей и коже лейкотриены могут вызывать классические симптомы аллергического воспаления: явления ринита, крапивницу.
Повышенная чувствительность фермента циклооксигеназы - 1 к нестероидным противовоспалительным препаратам приводит к развитию рецидивирующих приступов бронхиальной астмы, явлений крапивницы и ринита при приеме неселективных НПВС, употреблении пищевых добавок, сходных по химической структуре; фруктов и ягод с естественными салицилатами, а также к развитию полипов носа, рецидивирующих при их удалении.
Теории патогенеза аспириновой триады существуют самостоятельно и не объясняют особенности течения и развития полной астматической триады в отдельных клинико - иммунологических группах. Так, до настоящего времени, не выяснены причины избыточного образования лейкотриенов, быстрого прогрессирования заболевания и формирования глюкокортикостероидной зависимости у больных, которые исключали из приема НПВС и аспирин (2, 4, 9).
Клиника
Клиническая картина заболевания складывается из сочетания , полипоза носа, непереносимости нестероидных противовоспалительных средств. Такое характерное сочетание трех симптомов послужило причиной названия заболевания «аспириноая триада». Как правило, заболевание начинается с полипозного риносинусита. После очередного удаления полипов или приема НПВС развивается первый приступ бронхиальной астмы. Иногда повторные ее приступы не связываются с приемом этих лекарств. Использование НПВС в качестве обезболивающего средства при зубной и головной боли, почечной колике, мигрени, при малых хирургических вмешательствах и.т.д. может привести к стремительному (5 - 10 минут) развитию бронхоспазма и асфиксии. Реже реакция развивается через 1 - 2 часа после приема. Аспириновая бронхиальная астма отличается, как правило, тяжелым течением, медленным купированием симптомов, малой эффективностью традиционного лечения, необходимостью приема системных глюкокортикостероидных препаратов. Она часто сочетается с (частота атопии среди больных астматической триадой возросла за последнее время), инфекционно - аллергической и смешанной бронхиальной астмой. Непереносимость НПВС может проявляться как в виде бронхоспазма, так и явлений ринита, . После приема НПВС может возникать крапивница и ангиоотек без бронхоспазма. Такой синдром носит название аспирининдуцированной крапивницы и ангиоотека (2,3).
Диагностика
Диагноз аспириновой астмы часто можно предположить на основании характерных для бронхиальной астмы жалоб, появления симптомов после приема НПВС, длительного предшествующего ринита, особенно у женщин старше 30 лет. Надежных лабораторных тестов непереносимости НПВС в настоящее время не существует. В некоторых клиниках проводится . Суть метода заключается в полоскании ротовой полости физиологическим раствором, затем раствором маленькой концентрации испытуемого препарата, затем вновь физиологическим раствором без препарата. Подсчитывают количество лейкоцитов, эмигрировавших в физраствор из слюны пациента до полоскания с препаратом и после. Снижение количества лейкоцитов более чем на 30% свидетельствуют о положительном тесте на непереносимость, независимо от ее природы (аллергическая или псевдоаллергическая). Метод в настоящее время не рекомендован в международных документах, ставить диагноз на основании только этого теста нельзя. «Золотым стандартом» диагностики является подъязычный тест с аспирином или другими НПВС. В некоторых странах используется ингаляционный, назальный и . Все вышеперечисленные тесты должны проводиться в условиях специализированного стационара. Если побочные реакции при приеме аспирина возникают неоднократно и раз за разом повторяются, то ставить провокационные тесты не обязательно. Пациенты проходят полное , необходимое для больных бронхиальной астмой (функция внешнего дыхания + тест с бронхорасширяющим препаратом, аллергологическое обследование) (1, 2, 3, 4).
Лечение
Лечение включает все группы , применяемых при бронхиальной астме. В связи с тяжелым течением часто пациенту назначают системные глюкокортикостероиды при обострениях (2, 3). Некоторые препараты из группы метилксантинов (теофиллинов) из - за своего химического строения сами могут вызвать обострение заболевания. Большие надежды возлагались на соединения нового биологического класса - антогонисты лейкотриеновых рецепторов. Однако недостаточная клиническая эффективность при монотерапии и высокая стоимость лечения этих лекарственных средств ограничивает их применение. Помимо этого, показано, что эффективность терапии антилейкотриенами сопоставима у больных с непереносимостью аспирина и отсутствием таковой (1). Различными отечественными и зарубежными центрами много лет разрабатывались методы десенситизации аспирином путем введения, в условиях стационара, возрастающих доз препарата (подобно ). До настоящего времени некоторые авторы считают данный метод наиболее эффективным в лечении заболевания (11). Однако необходимость длительного стационарного наблюдения за больным, возможность развития побочных фармакологических реакций на аспирин, а также не стойкий клинический эффект лечения при отмене препарата ограничил применение данного метода (1). Полипы носа при аспириновой триаде не удаляют хирургическим путем, в связи с тем, что это может спровоцировать дебют бронхиальной астмы или утяжелить ее течение. В настоящее время внедряется метод воздействия на полипы комбинированным препаратом фермента, расщепляющего коллаген в составе полипа и иммуномодулятора (5). Профилактика рецидивов полипов осуществляется путем регулярного приема интраназальных глюкокортикостероидов (10).
Профилактика
Вторичная профилактика заболевания заключается в осторожности принятия решения по удалению полипов в носу, максимальном ограничении употребления овощей, фруктов и ягод, содержащих естественные салицилаты и пищевые добавки при выявленной непереносимости аспирина, в приеме всеми пациентами с бронхиальной астмой для обезболивания и снижения температуры только селективных НПВС, блокирующих циклооксигеназу - 2 и 3 (6, 8). Все обезболивающие и жаропонижающие средства, а также средства для снижения агрегации тромбоцитов при кардиологических заболеваниях, астматики должны принимать только по назначению врача, которого следует предупредить о наличии бронхиальной астмы. То же касается пациентов, не больных бронхиальной астмой, но имеющих полипы в носу.
Литература:
- Бондарева Г. П. «Астматическая триада. Пути формирования. Терапевтические подходы». Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.36 «Аллергология и иммунология» Москва 2009 г. стр. 6 - 32, 282 - 285
- Клиническая аллергология под. ред. акад. РАМН, проф. Р.М. Хаитова Москва "МЕДпресс - информ" 2002 УДК 616 - 056.3 ББК 52.5 К49 стр. 105 - 110, 234 - 240, 254 - 255,
- П.В. Колхир, Доказательная аллергология-иммунология. "Практическая Медицина", Москва 2010 УДК 616-056.3+615.37 ББК 55.8+52.54 К61 стр. 238 - 244
- Бронхиальная астма. Под редакцией академика РАМН А.Г. Чучалина. Издательский дом "Атмосфера" 2008 г. УДК 616.23+616.24 ББК 54.12 К49 стр 141 - 165
- Цывкина А.А. «Возможности фармакотерапии назальных полипов и контроля рецидивов их роста у больных астматической триадой» Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.09 «Клиническая иммунология, аллергология» Москва 2011 г. стр 32 - 41, 83 - 84
- Fred Marks, MD, Piedmont Health Care, Statesville, NC et al. «Successful Use of Cyclooxygenase-2 Inhibitor in a Patient With Aspirin-Induced Asthma» South Med J. 2001;94(2)
- Kate Johnson «Alcohol Triggers Symptoms in Some Aspirin-Associated Asthma» Medscape Medical News > Conference News February 24, 2013
- Laurie Barclay, MD «Celecoxib Safe in Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease» August 05, 2002 Medscape Medical News
- Cahill KN; Bensko JC; Boyce JA; Laidlaw TM «Prostaglandin D2: A dominant mediator of aspirin-exacerbated respiratory disease». J Allergy Clin Immunol. 2015; 135(1):245 - 52 (ISSN: 1097 - 6825)
- Mark T. O"Hollaren, MD «Treatment of Nasal Polyps» Disclosures March 21, 2006
- Phil Lambrakis, Gordon F. Rushworth, Jane Adamson, Stephen J. Leslie «Aspirin Hypersensitivity and Desensitization Protocols Implications for Cardiac Patients» Ther Adv in Drug Safe. 2011;2(6):263 - 270
Аспириновая триада представляет собой комплекс симптомов, который сочетает непереносимость к Аспирину, признаки полипозного ринита и тяжёлого течения бронхиальной астмы. Впервые концепция аспириновой гиперчувствительности была предложена американским врачом с немецкими корнями M. Samter. Основные её признаки – функциональные нарушения дыхательной системы, которые создают угрозу для жизни.
Причины и механизм развития патологии
Появление триады симптомов спровоцировано высокой чувствительностью к Аспирину и другим препаратам группы НПВС.
Нестероидные противовоспалительные средства, приводящие к перекрёстной реакции:
- Диклофенак;
- Индометацин;
- Ибупрофен;
- Кетопрофен;
- Мефинаминовая кислота;
- Пироксикам;
- Сулиндак;
У пациентов с гиперреакцией на перечисленные препараты также может наблюдаться аллергия на пищевые продукты, овощи, фрукты – цитрусовые, красные ягоды, яблоки, огурцы, помидоры, приправы, пряности, пищевые красители, консервы, в состав которых входит бензойная или салициловая кислота.
Формирование признаков удушья обусловлено не классическим механизмом развития аллергии (активное выделение гистамина, цитокинов), а сбоем метаболизма арахидоновой кислоты (Омега-6). В результате нарушается образование простагландинов (гормоноподобных веществ), которые регулируют работу гладкой мускулатуры дыхательных путей.
Также происходит повышенное продуцирование лейкотриенов, что приводит к выраженности воспалительного процесса в бронхах. Железы слизистой оболочки начинают активно вырабатывать мокроту, вызывая обструкцию дыхательных путей. Повышается проницаемость сосудистых стенок. Учитывая это механизм, аспириновую триаду относят к псевдоаллергии или респираторной псевдоатопии.
У пациентов с высокой чувствительностью после приёма противовоспалительных негормональных средств усиливается активность тромбоцитов. Это способствует выбросу в кровь биологически активных веществ – серотонина, тромбоксана, которые усиливают отёк слизистой и формируют бронхообструктивный синдром.
Просвет бронхов сужается, дыхательная система слабо реагирует на введение бронхолитических (бронхорасширяющих) препаратов.
Патология обусловлена генетическими нарушениями и чаще диагностируется у женщин от 30 до 40 лет. Болезнь получила своё развитие после синтетического получения и внедрения в терапевтическую практику ацетилсалициловой кислоты.
Клинические симптомы заболевания
При постановке диагноза учитывают совокупность симптомов по трём направлениям.
Признаки непереносимости нестероидных препаратов проявляются в виде аллергических реакций местного и общего типа:
- гиперемия кожи лица;
- чихание;
- сыпь, раздражение и шелушение эпидермиса;
- воспаление конъюнктивы, слёзотечение;
- отёк слизистой носа.
Аллергия в среднем развивается через 1-1,5 часа после приёма Аспирина. Краснота и жжение распространяются на кожу шеи, верхнего отдела грудной клетки. Могут проявиться крапивница, атопический дерматит, экзема. В тяжёлых случаях стремительно нарастают признаки отёка Квинке (ангионевротический отёк).
Второй важный признак триады – это риносинусит, который проявляется обильным продуцированием слизи в носу, нарушением носового дыхания из-за сильной отёчности слизистой. Пациент испытывает боли в голове, области придаточных пазух. Ринит сопровождается образованием полипов в носу (доброкачественные разрастания слизистой на ножке). Это приводит к нарушению обоняния, человек перестаёт ощущать запахи.
Самый опасный симптом триады – бронхиальная астма. Вскоре после перорального приёма НПВС нарастают приступы удушья на фоне спазма разных отделов бронхиального дерева.
При тяжёлом течении патологии развивается астматический статус – продолжительный приступ удушья, который не купируется медикаментозными препаратами. Бронхиолы отекают, в них скапливается густой патологический экссудат, что усиливает удушье и гипоксию (кислородное голодание). Это опасное состояние, которое может привести к остановке дыхания.
Симптомы общего характера:
- подъём температуры тела до субфебрильных значений;
- тошнота, позывы к рвоте;
- боли в эпигастральной области;
- расстройства стула.
Диагностические мероприятия
Для постановки точного диагноза проводят тщательный опрос. Изучают субъективные жалобы больного, выясняют, какие препараты принимал человек.
В обязательно порядке делают рентгенографическое исследование носа и придаточных пазух. Это позволяет выявить хронический полипозный ринит. По показаниям назначают эндоскопию носоглотки.
Из лабораторных методов исследования высокой информативностью обладают провокационные тесты с применением Аспирина и Индометацина. Вещества пьют внутрь или вводят ингаляционным, назальным путём. Подобная диагностика проводится только в условиях стационара, под наблюдением медицинского персонала. Реакция организма на НПВС может быть непредсказуемой. Поэтому человек должен находиться в палате, оснащённой аппаратурой для реанимационных мероприятий (ИВЛ, дефибриллятор). Если появились такие признаки, как насморк, нарушение носового дыхания, слёзотечение, удушье, одышка, то проба считается положительной.
Также проводят дифференциальную диагностику, необходимую для исключения таких состояний, как:
- ХОБЛ;
- ОРВИ с осложнениями;
- атопическая или сердечная астма;
- злокачественные или доброкачественные опухоли дыхательной системы;
- туберкулёз.
Принципы лечения
Методы лечения аспириновой триады направлены на купирование отёка бронхов, восстановление их проходимости, стимуляцию β-адренорецепторов.
Для купирования удушающих приступов назначают гормональные препараты (глюкокортикостероиды) методом ингаляционного введения:
- Будесонид;
- Беклометазон;
Также назначают антилейкотриеновые средства. Они уменьшают выраженность отёка, способствуют расширению бронхов – Сингуляр, Аколат.
Для расширения и расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей и устранения обструкции прописывают β-адреномиметики – Вентолин, Саламол, Сальбутамол, Беротек.
Если по жизненным показаниям нельзя отменить приём Аспирина, например, при ишемической болезни сердца, ревматизме, то проводят десенситизацию. Организм человека невосприимчив к введению повторных доз Аспирина в течение 1-3 суток после приступа удушья. Первоначально назначают малые дозы препарата (5-10 мг), затем его количество доводят до максимально возможного (650 мг). После пациенту дают поддерживающие дозы вещества (от 325 до 650 мг/сутки).
При обнаружении объёмных разрастаний эпителия носовых ходов проводят хирургическое лечение – полипэктомия.
Аспириновая триада – это состояние, которое может развиваться многократно. Поэтому с целью профилактики необходимо исключить из рациона консервы, колбасные изделия, овощи и фрукты, содержащие природные салицилаты, пиво.
Бронхиальная астма, вызываемая гиперчувствительностью бронхов к различным раздражителям, довольно распространенное заболевание у детей и взрослых.
Изобретенный в начале 20 века аспирин, стал новой причиной возникающего удушья и дал название одной из форм этого заболевания – аспириновой астме.
Аспириновая астма: что это такое?
Бронхиальная – состояние затрудненного дыхания, вызванное спазмом бронхов, в результате приема определенной группы лекарств (аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты – ибупрофен, диклофенак, индометацин, кетопрофен и др.).
Появлению одышки также могут способствовать салицилаты, содержащиеся в вишне, черносливе, абрикосах, яблоках, помидорах, огурцах, грейпфруте, дыне, малине, землянике и др. Бронхоспазм могут спровоцировать коллбасные и консервированные изделия, пищевые добавки.
Аспириновая астма – не аллергическое заболевание, поскольку удушье вызывает не аллерген
, а изменения в образовании метаболитов арахидоновой кислоты по причине приема НПВП.
В результате в избыточном количестве образуются активные вещества, вызывающие воспаление, и на этом фоне возникает бронхоспазм. Поэтому аспириновая астма считается респираторной псевдоаллергией.
Еще одной причной бронхоспазма считается повышение тромбоцитов при приеме НПВП. В результате усиленно выделяются вещества (тромбоксан и серотонин), вызывающие спазмирование дыхательных путей.
По степени проявления симптомов существуют следующие виды аспириновой астмы:
- интермиттирующая – болезнь проявляет себя не чаще 1 раза за неделю, при этом ночью – не более 2 раз в месяц;
- персистирующая легкого течения – появление дневных симптомов больше 1 раза в неделю, не превышая 1 раза днем, ночных – более 2 раз за месяц. Двигательная активность пациента снижается во время удушья;
- персистирующая среднетяжелая – характеризуется ежедневными приступами, ночью – чаще, чем 1 раз в неделю. Значительно снижается двигательная активность;
- Персистирующая тяжелого течения – дневные симптомы носят постоянный характер, частые ночные обострения. Двигательная активность минимальна.
Внимание! Не стоит думать, что интермиттирующая степень – легкая, и аспириновая астма в этом случае не нуждается в лечении.
Довольно часто это заболевание имеет тяжелое и затяжное течение, возможны опасные осложнения в виде астматического статуса, поэтому лечение и поддерживающая терапия обязательны.
Ведущий способ диагностики бронхиальной астмы – изучение функции внешнего дыхания. К этому рекомендуется применить дополнительный тест на сверхчувствительность к аспирину. Делается это по причине того, что у 30% больных бронхиальной астмой – аспириновая форма болезни. Суть теста в оценке проходимости дыхательных путей с пробой разных доз аспирина. Если организм не реагирует на 650 мг препарата, это значит, что пациент не имеет к нему сверхчувствительности. Проводятся также анализы крови на выявление реакции к данному препарату.
Симптомы
Это заболевание может проявляться следующими формами:
- «чистая» аспириновая астма;
- аспириновая триада;
- сочетание аспириновой и атопической астмы.
Развитию болезни способствует хронический риносинусит, сопровождающийся выделениями из носа, заложенностью, болезненностью пазух. У половины страдающих полипозным риносинуситом наблюдаются приступы удушья в ответ на прием НПВП.
Дебют болезни часто начинается после инфекционных заболеваний на фоне приема лекарств из этой группы. Реакция развивается через определенное время после приема НПВП: в течение часа, если была принята таблетка, и быстрее, если препарат вводился с помощью инъекций или ингаляций. Больного беспокоят обильные носовые выделения, кашель, краснота глаз, лица и верха грудины, слезоточивость и одышка с затрудненным выдохом. Могут присутствовать тошнота, рвота, обморочное состояние.
«Чистая» аспириновая астма характеризуется более благоприятной картиной заболевания. Из симптомов присутствует только удушье как реакция на прием НПВП, иные признаки не наблюдаются.
При аспириновой триаде характерен комплекс проявлений:
- риносинусит (заложенность носа, головная боль, упорный насморк);
- проявление непереносимости препаратов из указанной группы (красные пятна на лице, чихание, слезоточивость и обильные носовые выделения);
- приступ экспираторной одышки (с затрудненным выдохом) разной степени интенсивности, слышны хрипы, больной сидит, опираясь на руки, мышцы грудной клетки напряжены. Характерно прогрессирование заболевания вплоть до астматического статуса, остановки дыхания.
При сочетании аспириновой и атопической астмы возможно присоединение признаков аллергии и на иные раздражители (пыль, шерсть и т. д.). В таком случае к аспириновой триаде добавляются сыпь, волдыри, дерматит, экзема.
Симптомы у взрослых
Бронхиальная аспириновая астма более характерна для взрослых, чем для детей . У женщин она встречается вдвое чаще, чем у мужчин. Общие симптомы для всех одинаковы, но у взрослых есть своя особенность симптоматики, которая заключается в нарушении работы эндокринной и имунной системы. Это первый признак проявления аспириновой астмы.
Женщины при этом наблюдают сбои в менструальном цикле, возможно невынашивание беременности и ранний климакс. У каждого шестого человека, страдающего этим недугом, выявляют заболевания щитовидной железы.
Лечение
Лечение этого заболевания проводится по стандартной схеме для всех пациентов с бронхиальной астмой. Однако в данном случае существует дополнение – отказ от аспирина и препаратов НПВП.
Важно! В профилактических целях для исключения приступа больным рекомендуется соблюдать диету с отказом от продуктов с салицилатами.
Желательно избегать употребления консервов, колбасных изделий, пищевых красителей, особенно тартразина (присутствует в состав многих желтых конфет, крема, кексов, пирожных), усилителей вкуса, пива, многих фруктов и овощей, содержащих эти вещества.
Из медикаментозного лечения врачи стараются обойтись применением ингаляционных форм препаратов, назначая пациенту индивидуальную дозу, соответствующую степени заболевания.
Стандартная терапия включает:
- ингаляционные кортикостероиды – будесонид, беклометазона дипропионат и т. д. ;
- ингаляционные b2-агонисты с долговоременным действием – формотерол, сальметерол;
- антилейкотриеновые препараты – монтилукаст (широко используется в лечении у детей), зафирлукаст, зилеутон, пранлукаст;
- метилксантины – теофиллин, эуфиллин;
- назальные глюкокортикостероиды – с целью лечения ринита (назонекс, альдецин и т. д.).
При полипозном риносинусите возможно применение хирургических манипуляций- удаление полипов.
Если пациент по показаниям не может отказаться от приема аспирина и НПВП или заменить их другим препаратом (например, парацетамолом) проводится десенситизация. Суть ее в невосприичивости организма к повторным дозам НПВП после удушья в результате первого приема препарата, эффект длится 1-2,5 суток.
Пациенту при этом разрабатывают специальную схему приема, начиная с минимальных доз и постепенно доводя до 650 мг в сутки. Далее сохраняют поддерживающую терапию аспирином и доводят бронхиальную астму до ремиссии. Десенситизация осуществляется строго под врачебным контролем.
При обострении дополнительно применяются:
- ингаляционные b2-агонисты быстрого эффекта (сальбутамол, фенотерол);
- антихолинергические средства – ипратропия бромид;
- пероральный прием глюкокортикостероидов и в виде инъекций;
- кислородотерапия.
Цель в лечении бронхиальной астмы – достичь стойкой и долговременной ремиссии, но даже в это время пациент нуждается в периодическом контроле дыхательной функции и, как правило, в поддерживающей базисной терапии. У человека, склонного к проявлениям этой болезни, с собой всегда должны быть препараты экстренной помощи (ингалятор быстрого действия), близкие люди должны быть информированы о мерах и правилах поведения во время приступа.
Видео от Школы доктора Комаровского
Очень интересное и познавательное видео о бронхиальной астме:
Своевременная и правильно подобранная терапия помогает пациенту вернуться к обычной жизни, а профилактика значительно снижает риск повторения заболевания.
