Что такое период полувыведения. Период полувыведения

Период полувыведения, который характеризует время нахождения лекарства в организме, у детей раннего возраста в 2-3 раза выше, чем у взрослых. Период полувыведения цезия - от одного до четырёх месяцев. В этот период влияние лекарств на организм ребенка особенно велико. Кстати, в фармакологии также есть понятие, близкое к понятию времени полураспада - период полувыведения лекарства из организма.

Как правило, это относится к очищению организма через функцию почек и печени в дополнение к функции экскреции и удалению вещества из организма. В медицинском контексте, период полураспада может также описывать время, необходимое для сокращения вдвое концентрации вещества в плазме крови (период полувыведения в плазме).

Период полураспада - это просто

Употребление алкоголя в больших количествах сократит это время. Это было использовано для обеззараживания людей, которые подверглись внутреннему загрязнению тритиевой водой (тритием). Выведение этанола (алкоголя) из организма через окисление алкогольдегидрогеназой в печени ограничено. Например, концентрация алкоголя в крови может быть использована для изменения биохимии метанола и этиленгликоля. Таким образом окисление метанола до токсичныхформальдегида и муравьиной кислоты в организме может быть предотвращено приёмом соответствующего количества этанола человеком, употребившего метанол.

Снобы могут отметить, что как раз время распада таки зависит от наличия рядом таких же распадающихся атомов, ведь на этом принципе работает ядерная бомба и реактор. Стационарная концентрация лекарства в плазме крови - та концентрация, которая содержится в ней при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью. В большинстве случаев R рассчитывается, используя показатели Css(max) и Сi(mах).

Биологи пытаются представить себе, как они функционируют в организме. Процессы взаимодействия низкомолекулярных лекарств с геном квалифицируются как фармакогеномика.

Работа генов определяет какие белки синтезируются в клетке, а от их разнообразия и активности зависят многие процессы, происходящие в организме. Отсюда еще одно направление в биологии, имеющее непосредственное отношение к фармакогенетике - протеомика, изучающая полный набор белков организма. Она связана с интенсивным изучением наследственных дефектов ферментных систем, выявляемых при применении лекарств.

Такое влияние может носить как общий, так и частный характер. Чувствительность по отношению к лекарствам меняется в зависимости от возраста. Для пациентов моложе 14 лет и старше 65 лет в силу возрастных особенностей организма отдельно устанавливают дозировки и частоту приема лекарств. Воздействие лекарства на организм, то есть его фармакодинамические свойства, практически не зависят от возраста пациента. Поэтому специальных лекарств для пожилых людей или для детей не существует.

Период полувыведения лекарств. Система ADME — фармакогеномика

Помимо массы тела, по мере взросления у детей значительно изменяются и особенности протекания физиологических процессов, которые определяют фармакокинетику лекарств. Этот фактор играет особенно существенную роль в первые несколько месяцев жизни. Период развития плода от 28 недель до родов и по 7-е сутки жизни ребенка называют перинатальным периодом.

Это связано с недостаточностью ферментов, незрелостью многих систем, в том числе центральной нервной системы. И каждый из этих этапов в детском организме имеет свои особенности, которые врач учитывает при назначении лекарств. Всасывание лекарств у детей происходит по тем же законам, что и у взрослых, однако имеет некоторые особенности.

Препарат может оставаться в мышце и всасываться медленнее, чем ожидалось. Но в какой-то момент возможна активация кровообращения (использование грелки, физические упражнения), и тогда в общий кровоток быстро и неожиданно поступает большое количество лекарства. Это может привести к созданию высоких и даже токсических концентраций лекарственного вещества в организме.

Период полувыведения также зависит от скорости обмена веществ индивида. ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ ЭФФЕКТИВНЫЙ - время, в течение которого организм освобождается от половины депонированного в нем радионуклида благодаря биологическому выведению и физическому распаду изотопа.

Лекарственные средства с незначительным периодом полувыведения по сравнению с интервалом между приемами препарата. У многих лекарственных средств период полувыведения намного меньше, чем интервал между приемами препарата. В случае использования таких препаратов аккумуляция не происходит или происходит в незначительном объеме, и концепция стабильного состояния, возможно, не имеет значения. Если период полувыведения меньше, чем интервал между приемами лекарственного средства, реакцию на препарат часто можно оценить по первой дозе (или по истечении достаточного времени для проявления симптомов болезни или реакции организма). Например, многие антимикробные средства (в частности, аминогликозиды) с периодом полувыведения менее двух часов (например, амикацин у собак) применяются с интервалом 8-12 часов. Таким образом, к моменту введения следующей дозы пройдет от 4 до 6 периодов полувыведения, и в организме останется менее 5% дозы. При такой схеме приема лекарственного средства амикоцин не будет накапливаться в плазме и не будет достигнуто равновесие стабильного состояния.

Метод систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов целесообразно использовать в отношении этих препаратов для обеспечения и поддержания на достаточном уровне терапевтической концентрации, а также предотвращения токсической концентрации на протяжении отдельно взятого интервала между приемами препарата. При использовании лекарств с коротким периодом полувыведения концентрация препаратов в плазме может резко изменяться меясду приемами лекарственного средства. Диапазон изменения будет значительно выше для лекарств с более коротким периодом полувыведения. Концентрация лекарственного вещества в плазме может становиться токсической после каждой дозы, а затем опускаться ниже минимального значения эффективной концентрации перед приемом следующей дозы. При увеличении дозы повышается опасность достижения токсической концентрации после приема лекарства. Уменьшение дозы, с другой стороны, увеличивает вероятность неудачного исхода лечения. В подобных случаях для уменьшения колебаний такого рода необходимо изменить интервал меясду приемами препарата. Новое значение интервала между приемами лекарственного средства следует определять не только на основании значения периода полувыведения препарата, но и с учетом других его побочных действий. Для некоторых лекарственных веществ интервалы меясду приемами препарата могут быть более продолжительными, чем ожидается, что обусловлено периодом полувыведения. Для тех лекарственных средств ( аминогликозиды и многие другие антибиотики), чье действие проявляется и при отсутствии препаратов в плазме, интервал не следует изменять, даже если значение дозы выходит за пределы терапевтического диапазона в течение интервала меясду приемами препарата. В организме животных, находящихся в нормальном состоянии, аминогликозиды нельзя будет обнаружить при соблюдении 12-часового, а еще лучше - 24-часового интервала между приемами лекарственного средства. Однако эти препараты сохраняют свою эффективность, потому что их постантибиотическое действие позволяет выдерживать относительно продолжительный (и удобный) интервал между приемами препарата, несмотря на короткий период полувыведения.

Для некоторых лекарственных препаратов терапевтическую концентрацию препарата необязательно контролировать непосредственно перед наступлением стабильного состояния. В качестве примера можно назвать лекарственные вещества, воздействующие на эндокринную систему . Несмотря на то, что период полувыведения тироидных гормонов составляет менее 12 часов для собак и кошек, физиологическая реакция на их действие может продолжаться в течение нескольких недель. Таким образом, до момента достижения стабильного состояния (что включает достижение физиологического баланса этого гормона) проходит больше времени, чем 5 периодов полувыведения препарата.

Печень непрерывно разрушает стероидные гормоны, которые есть в крови, до простейшихметаболитов, которые выводятся с мочой. Поэтому если не вводить новых порций, то их концентрация будет снижаться. Разные препараты метаболизируются (разрушаются) с разной скоростью. И для ее измерения используют понятие периода полувыведения.

Период полувыведения (или полужизни) – это время, за которое концентрация препарата в крови снижается в 2 раза. То есть при введении 100мг препарата (с временем полувыведения 24 часа), через 24 часа в крови станется только 50 мг. Через 48 – 25 мг. Через 3 дня - 12,5 мг.

Таким образом, для поддержания равномерной концентрации необходимо вводить препарат 1 раз за каждый период полураспада или чаще.

У чистого тестостерона время полужизни всего около 10 минут. Это делает чистый тестостерон неудобным для использования. Так как его пришлось бы колоть очень часто. А в первые минуты после введения концентрация была бы чрезмерно велика.

Для изменения тех или иных свойств гормона (например, тестостерона) в его молекулу вносят некоторые изменения: присоединяя и/или отсоединяя от нее различные молекулы. При этом не изменяя самого стероидного скелета. В первую очередь цель этих изменений – увеличить время жизни препарата в теле или усиление анаболических свойств.

Период полужизни инъекционных стероидов

Для решения этой проблемы и создания препаратов большего срока действия применяют эстерификацию . То есть превращение стероида в эфир (соль) органической кислоты. Эфир растворяется в масле и вводится внутримышечно. При попадании в кровь эфир проходит через печень, которая отсоединяет основание органической кислоты, и препарат попадает в кровь.

Этот процесс происходит довольно медленно, и введенная доза распределяется по значительному отрезку времени.

Таким образом, эстерификация позволяет сильно увеличить время полужизни и делает препарат более удобным для применения. Однако само действие препарата не меняется. То есть тестостерона пропионат и тестостерона деканоат имеют абсолютно одинаковые свойства и эффект. И отличаются только по периоду полужизни.

Таблица периода полужизни различных эфиров

Все препараты, изготовленные таким способом, предназначены только для инъекционного введения.

Период полужизни оральных стероидов

Для создания препаратов, пригодных для употребления в виде таблеток, используется другой метод. Затруднение состоит в том, что стероиды в чистом виде не в состоянии пройти желудочно-кишечный тракт, ферменты их там мгновенно разрушают. Для того чтобы они не разрушались там, к молекуле стероида в положение 17-а присоединяют молекулу СН4. Этот процесс называется алкиляцией , а стероиды, полученные таким способом – 17-а алкилированными . Алкиляция по 17-а усиливает анаболические свойства препаратов.

Все таблетированные препараты, кроме параболана, 17-а алкированные. Алкилированные препараты активно разрушаются печенью, и у этих препаратов небольшой период полувыведения. От 3-4 до 11-12 часов. Время полужизни сильно варьируется в зависимости от того, как активно работает ваша печень. Соответственно, оральные препараты нуждаются в более частом введении в организм. Это, как правило, 2-4 приема в день.

Таблица периода полужизни оральных анаболических стероидов

Несмотря на пригодность всех 17-а алкилированных препаратов для перорального введения, некоторые из них производятся и в форме таблеток, и в форме суспензий (взвесей кристаллов в воде). Например, инъекционный метан или инъекционный станозолол. Такие суспензии действуют, как правило, сильнее, чем оральная форма, и обладают местным эффектом. То есть могут стимулировать более сильный рост мышечных тканей в месте введения. Это происходит за счет создания там более высокой концентрации действующего вещества.

Резюме

1. Анаболические стероиды - это половые гормоны, модифицированные с целью усилить их анаболические свойства и продлить их действие.

2. Принимать стероиды следует не реже, чем 1 раз за период полувыведения.

3. Для продления срока действия стероидов используют эстерификацию или алкиляцию. Эстерификация – превращение стероида в соль, эфир органической кислоты. Она не изменяет действия гормона на организм, а только лишь растягивает высвобождение препарата в кровь на большее время. Алкиляция - это присоединение к молекуле гормона молекулы СН4. Она делает препарат пригодным для орального введения. Алкиляция по 17-а положению усиливает анаболическое действие препарата.

4. Эфиры стероидов представляют собой раствор в масле для инъекций и действуют, как правило, дольше таблетированных форм анаболиков.

ЛВ наиболее часто используют в клинической практике в фиксированных дозах и с фиксированными интервалами, например, 100 мг 3 раза в день. При таком режиме назначения стационарная плазменная концентрация препарата подвержена колебаниям в течение суток, но в пределах терапевтических значений. Размах колебаний плазменной концентрации препарата и скорость достижения стационарного состояния и будут зависеть от режима назначения лекарства.
Режим дозирования ЛВ зависит от многих факторов: фармакокинетики (скорости элиминации), широты терапевтического действия, состояния больного и др. (рис. 7.10).
При назначении ЛВ возможно назначение начальных, или нагрузочных, и поддерживающих доз. Нагрузочная и поддерживающая дозы могут быть одинаковыми или различными.

• 271 -

Это зависит от периода полувыведения препарата (T1/2), величины его терапевтического индекса, необходимой скорости получения ожидаемого эффекта.

Рис. 7.10. Степень снижения почечного клиренса и увеличения времени полувыведения (T1/2) лекарственных веществ, экскретируемых почками в неизмененном виде (от 25 до 100%) в зависимости от степени выраженности почечной недостаточности
amp;
Нагрузочная доза связана с поддерживающей двумя параметрами - интервалом дозирования и (T1/2), что в конечном счете определяет индекс аккумуляции, или скорость достижения стационарного состояния.
Наиболее часто используют интервал дозирования от 1 до 3 T1/2 для препаратов с T1/2 от 8 до 24 ч. Назначение таких препаратов можно начинать с поддерживающей дозы. Однако, если имеется необходимость ускорить наступление эффекта (например, при приеме сердечных гликозидов, антибиотиков), можно назначать нагрузочные дозы, эквивалентные двойной поддерживающей дозе. При этом плазменная концентрация препарата достигает терапевтического уровня уже после первой дозы, а последующие колебания ее Cmin и Cmax будут эквивалентны одной или двойной поддерживающей дозе. Например, тетрациклин, имеющий T1/2=8 ч, обычно назначают в дозах 250- 500 мг. Имеет смысл использовать нагрузочную дозу - 500 мг, а затем давать по 250 мг каждые 8 ч (т.е. через один Т1/2). Если начинать лечение с поддерживающей дозы 250 мг каждые 8 ч (т.е. 3 раза в день), достижение стационарной концентрации обеспечивается только через 30 ч (3-4 T1/2).
Таким образом, использование нагрузочной дозы (например, в эквиваленте двойной поддерживающей дозы) через один T1/2 оправдано для лекарств с T1/2 от 8 до 24 ч; при этом кратность составляет 3 или 1 раз в сутки. Если T1/2 менее 8 или более 24 ч, используют другие режимы (табл. 7.3).

• 272 -

Таблица 7.3. Режимы дозирования лекарственных средств для длительной терапии

Терапев тическая широта	Период полувыведения (Т1/2)	Соотношение между начальной и поддерживающей дозой	Соотношение интервала дозирования и периода полувы- ведения	Комментарии	Пример
Средняя или большая	lt; 30 мин			Постоянное инфузионное введение или однократное применение	Нитрогли церин
	30 мин - 3 ч	1	3-6	При использовании интервала менее 3 Т1/2 препарат должен иметь очень широкую терапевтическую широту	Цефалоспо- рины
	3 - СО ч	1-2	1-3	-	Тетрациклин
	8-24 ч	2	1	Наиболее частый режим дозирования	Сульфаметок- сазол
	gt; 24 ч	gt; 2	lt; 1	Однократный прием; иногда один раз в неделю	Хлорохин
Малая	lt; 30 мин	-	-	Строго контролируемая инфузия	Нитропруссид натрия
	30 мин - 3 ч	-	-	Только инфузии	Лидокаин
	3-8 ч	1-2	1	Кратность 3-6 р/сут, при использовании лекарственных форм с контролируемым высвобождением - меньше	Теофиллин
	8-24 ч	2-4	0,5-1	-	Клонидин
	gt; 24 ч	gt; 2	lt;1	Требуется осторожность для избежания токсичности	Дигоксин

Период полувыведения менее 30 мин
Дозирование ЛВ с коротким T1j/2 весьма сложно и во многом определяется его терапевтической широтой. Для лекарств с малой терапевтической широтой и коротким T1/2 требуется постоянное инфузионное введение в целях избежания превышения терапевтической концентрации и токсических эффектов. Например, гепарин, относящийся к препаратам с малой терапевтической широтой и имеющий T1/2 около 30 мин, необходимо вводить путем инфузии с постоянной скоростью. Также возможно подкожное введение препарата (т.к. при этом замедляется скорость поступления ЛВ в кровь).

• 273 -

Если лекарство имеет большую терапевтическую широту и короткий Tj/2, можно использовать большие интервалы дозирования, но при этом поддерживающие дозы должны быть высокими, чтобы обеспечить должную минимальную терапевтическую концентрацию в конце междозового интервала. Так, пенициллин имеет короткий T1/2 (около 30 мин), но отличается очень большой терапевтической широтой; это позволяет устанавливать интервалы дозирования 4-6 ч, но при этом дозы значительно превышают необходимые для создания терапевтической концентрации, подавляющей основные микроорганизмы.
Период полувыведения от 30 мин до 8 ч
Для таких лекарств определяющими факторами в создании режима дозирования являются также терапевтическая широта и удобство приема. ЛВ с большой терапевтической широтой требуют назначения через каждые 1-3 T1j/2.
Лекарства с малой терапевтической широтой следует назначать через каждый T1/2 или даже чаще (возможно инфузион- но). Например, лидокаин, имеющий T1/2 около 90 мин и небольшую терапевтическую широту (концентрация, требуемая для антиаритмического эффекта в 3 раза отличается от токсической), назначают в виде инфузий.
Период полувыведения более 24 ч
Такие препараты очень удобны для применения, так как назначаются 1 р/сут, что повышает комплаентность больных. Их начальная доза всегда равна поддерживающей, но при этом достижение стационарного состояния наблюдается только через несколько дней. Иногда требуется более быстрое достижение эффекта, в связи с чем возможно использование нагрузочных доз. В таком случае применение высоких доз может быть ограничено побочными эффектами вследствие быстрого достижения высоких концентраций препарата.
Режимы дозирования ЛВ имеют большое клиническое значение, от них во многом зависит эффективность лечения. Режим назначения очень сильно влияет на комплаентность больных. Наиболее частое проявление некомплаентности - пропуск доз или несоблюдение интервалов между приемами. Многократный прием лекарств в сутки более часто приводит к пропуску доз, чем прием 1-2 р/сут. Вместе с тем уменьшение кратности дозирования с соответствующим увеличением разовой дозы может не способствовать удержанию постоянной концентрации препарата в плазме крови в течение суток и приводить к значительным ее колебаниям. В случае пропуска доз преимущества у препаратов, требующих многократного приема в сутки.

• 274 -

-Q-

Лекарственные формы с контролируемым и замедленным высвобождением
Для обеспечения постоянного уровня терапевтической концентрации в плазме крови иногда используют лекарственные формы с замедленным высвобождением лекарственного вещества и постоянной скоростью его поступления. Примером может служить теофиллин, бронходилатирующий эффект которого определяется узким коридором концентрации в крови - 6-20 г/л. T1/2 теофиллина составляет 4 ч. При использовании обычных форм всасывание происходит быстро, и для поддержания постоянной терапевтической концентрации необходимо назначение препарата каждые 6 ч. Использование лекарственных форм с контролируемым высвобождением с такой же частотой позволяет уменьшить колебания концентрации внутри терапевтического интервала. Кроме того, назначение таких лекарственных форм позволяет увеличивать интервалы между приемами до 12 ч с сохранением терапевтической концентрации.

рез 10 ч после перорального приема. Соответственно, увеличивается и период полувыведения активного вещества. Поэтому для поддержания оптимальной концентрации нифедипина в плазме крови достаточно 1 приема ретардной формы в сутки, при этом пропуск 1 приема не приведет к снижению концентрации препарата в плазме крови ниже терапевтической (рис. 7.11б).
Что касается лекарств с большим T1/2 (более 12 ч), то создание их форм с замедленным высвобождением имеет меньшее значение хотя бы из-за уменьшения биодоступности.

Режим дозирования ЛВ включает подбор начальной (нагрузочной) и поддерживающей доз.
Дозирование ЛВ и подбор межинтервального времени приема ЛВ зависят от индивидуальных особенностей пациента и свойств самого ЛВ, в первую очередь величиной периода полувыведения.

В определенных случаях крайне важную роль играет владение информацией о свойствах лекарственных препаратов, а также о том, каким образом может реагировать на них организм человека. В зависимости от таких качеств медикаментов можно делать выводы о возможности и невозможности появления побочных эффектов, а также о том, каким образом нужно планировать лечение того или иного заболевания. Сегодня мы обсудим такое свойство препаратов, как период полувыведения лекарственных веществ.

Что такое период полувыведения лекарственных средств?

Под термином период полувыведения лекарственных веществ подразумевают тот промежуток времени, который нужен веществу для того, чтобы потерять половину своих фармакологических качеств. В большей части случаев такой процесс подразумевает очистку организма почками и печенью в комплекте с функцией эксекреции и удаления вещества из организма. Доктора рассматривают время полувыведения вещества из организма, как тот срок, который нужен для сокращения объема концентрации активного элемента в плазме крови вдвое.

При этом между биологическим периодом и временем полувыведения может быть сложное отношение, которое зависит от особенностей конкретного вещества, а также от того, как оно связывается с белками и взаимодействует с рецепторами.

Зачем нужна информация о периоде полувыведения препаратов?

Период полувыведения препаратов (обозначается как Т1/2) – это довольно полезная фармакологическая особенность. К примеру, после прекращения внутривенного поступления определенного лекарства его концентрация в организме снизится на пятьдесят процентов через один период полувыведения. После того, как пройдет еще один период полувыведения – концентрация уменьшится еще на двадцать пять процентов (половинку от оставшихся пятидесяти процентов) – в общем, на семьдесят пять процентов от исходной. Таким образом, совсем несложно подсчитать, что спустя четыре периода полувыведения исходный объем введенного лекарства снизится в организме до минимального.

С учетом данной закономерности можно сделать следующее утверждение: если препарат будет вводиться в организм с постоянной скоростью, то примерно спустя четыре периода полувыведения он сможет достичь максимально возможной для данной дозировки устойчивой концентрации. При этом скорость введения медикамента в кровь будет равняться скорости его выведения. Подобная концентрация носит наименование стационарной либо равновесной.

Время полувыведения лекарств – это начальный ориентир, позволяющий выбрать интервал между введениями медикаментов. Так лекарства, характеризующиеся коротким периодом полувыведения, оказывают быстрое и в то же время кратковременное воздействие. А средства с продолжительным Т1/2 характеризуются медленным и долгим эффектом, а также могут накапливаться в организме.

Для среднестатистического человека информация о том каков эффективный период полувыведения препарата из организма также очень важна. Такие знания помогают определить время, в течение которого медикамент остается эффективным. Многие специалисты советуют рассматривать период полувыведения как рекомендованное время между принятием отдельных доз лекарства.

Примеры периодов полувыведения разных лекарственных препаратов

Определенные медикаменты имеют довольно короткий период полувыведения. Так известный всем и привычный аспирин или ибупрофен, принятый в количестве двух таблеток, имеет Т1/2 равный примерно четырем часам. Однако есть другие нестероидные противовоспалительные лекарственные составы, которые способны надолго задерживаться в организме. Так, к примеру, такое активное вещество как пироксикам (препарат Фелден) характеризуется периодом полувыведения равным двадцати четырем часам.

Весьма продолжительным периодом полураспада обладают производные бензодиазепина (к примеру, Клоназепам и Диазепам). Их Т1/2 колеблется от восемнадцати и до пятидесяти (а иногда и более) часов. Также длительный период полураспада характерен для некоторых ингибиторов холинэстеразы, к примеру, Донепезила, предназначенного для лечения болезни Альцгеймера. Такое средство обладает Т1/2 равным семидесяти часам.

Весьма важной является информация о периоде полувыведения антибиотических препаратов, ведь такие лекарства активно применяются современным человеком в терапии самых разных патологических состояний. Современные антибиотики в большей части характеризуются длительным периодом полувыведения, поэтому их можно свободно принимать один раз в день. Если же лекарство имеет короткий период полувыведения, прием осуществляется до трех раз в сутки, что, стоит признать, на порядок увеличивает вероятность развития побочных эффектов. Довольно коротким Т1/2 характеризуется старенький эритромицин – эта величина у данного препарата равняется всего двум часам, таким образом его нужно принимать с интервалом в четыре-шесть часов. А современный азитромицин имеет период полувыведения равный четырнадцати-двадцати часам, поэтому его можно принимать свободно один раз на день.

При подсчете оптимальной дозировки нужно учитывать не только период полувыведения, но и способность лекарства к накоплению, и возможности его распределения по тканям. Скорость полувыведения может меняться в зависимости от индивидуальных особенностей пациента – наличия у него проблем с печенью, почками и пр.