Элиминирование лекарств. Клиренс как интегральный показатель элиминирования. Понятие о периоде полувыведения

Период полувыведения

Период полувыведения (T 1/2) - время, в течение которого концентрация препарата в организме снижается на 50 %.

Некоторые лекарства имеют очень короткие периоды полувыведения. Для двух простых таблеток аспирина или ибупрофена период полувыведения - приблизительно 4 часа. Но некоторые нестероидные противовоспалительные препараты , такие как пироксикам имеют период полувыведения приблизительно 24 часа. Препарат золота (средство для базисной терапии ревматоидного артрита), введенный в мышцу, имеет период полувыведения 3-4 месяца.

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Период полувыведения" в других словарях:

Время, за которое организм выделит половину содержавшегося в нем (вредного) вещества (химического элемента). Экологический словарь, 2001 Период полувыведения время, за которое организм выделит половину содержавшегося в нем (вредного) вещества… … Экологический словарь

период полувыведения

период полувыведения - biologinė pusėjimo trukmė statusas T sritis Standartizacija ir metrologija apibrėžtis Laiko tarpas, per kurį radionuklido kiekis organe, audinyje arba organizme dėl biologinių procesų (biologinio išskyrimo) sumažėja pusiau. Matavimo vienetas –… … Penkiakalbis aiškinamasis metrologijos terminų žodynas

Время, в течение которого организм освобождается от половины депонированного в нем радионуклида благодаря биологическому выведению и физическому распаду изотопа. Экологический энциклопедический словарь. Кишинев: Главная редакция Молдавской… … Экологический словарь

период полувыведения из крови - Средняя продолжительность циркуляции определенной молекулы в кровяном русле Тематики биотехнологии EN serum half life …

период полувыведения радиоактивного изотопа из живого организма - — [А.С.Гольдберг. Англо русский энергетический словарь. 2006 г.] Тематики энергетика в целом EN half life period … Справочник технического переводчика

период полувыведения радиоактивных элементов из организма - — [А.С.Гольдберг. Англо русский энергетический словарь. 2006 г.] Тематики энергетика в целом EN half lifehalf periodhalf time … Справочник технического переводчика

период полувыведения радиоактивного вещества - biologinė pusėjimo trukmė statusas T sritis fizika atitikmenys: angl. biological half life vok. biologische Halbwertzeit, f rus. биологический период полувыведения, m; период полувыведения, m; период полувыведения радиоактивного вещества, m pranc … Fizikos terminų žodynas

Промежуток времени, за который половина радиоактивного вещества, содержащегося в организме или в отдельном органе, выводится за счет обменных процессов … Большой медицинский словарь

Промежуток времени, за который активность радиоактивного вещества, находящегося в организме или отдельном органе, уменьшается в два раза вследствие радиоактивного распада и выведения … Большой медицинский словарь

Объем распределения

Этот второй важнейший фармакокинетический параметр характеризует распределение препарата в организме. Объем распределения (Vр) равен отношению общего содержания вещества в организме (ОСО) к его концентрации (С) в плазме крови или цельной крови. Объем распределения часто не соответствует никакому реальному объему. Этот объем, необходимый для равномерного распределения вещества в концентрации, равной концентрации этого вещества в плазме крови или цельной крови.

Vр= ОСО / С . (1.7)

Объем распределения отражает долю вещества, содержащегося во внесосудистом пространстве. У человека массой тела 70 кг объем плазмы крови составляет 3 л, ОЦК — около 5,5 л, межклеточной жидкости - 12 л, общее содержание воды в организме - примерно 42 л. Однако объем распределения многих лекарственных веществ гораздо больше этих величин. Например, если у человека массой тела 70 кг в организме содержится 500 мкг дигоксина, его концентрация в плазме крови составляет 0,75 нг/мл. Разделив общее содержание дигоксина в организме на его концентрацию в плазме крови, получим, что объем распределения дигоксина равен 650 л. Это более чем в 10 раз превышает общее содержание воды в организме. Дело в том, что дигоксин распределяется преимущественно в миокарде, скелетных мышцах и жировой ткани, так что его содержание в плазме крови невелико. Объем распределения лекарственных средств, активно связывающихся с белками плазмы крови (но не с компонентами тканей), примерно соответствуют объему плазмы крови. Вместе с тем некоторые лекарственные средства содержатся в плазме крови преимущественно в связанной с альбумином форме, но имеют большой объем распределения за счет депонирования в других тканях.

Период полувыведения

Период полувыведения (Т ½) - это время, за которое концентрация вещества в сыворотке крови (или его общее содержание в организме) снижается вдвое. В рамках однокамерной модели определить Т ½ очень просто. Полученное значение используют затем для расчета дозы. Однако для многих лекарственных средств приходится использовать многокамерную модель, поскольку динамика их концентрации в сыворотке крови описывается несколькими экспоненциальными функциями. В таких случаях рассчитывают несколько значений Т ½ .

В настоящее время общепризнано, что Т ½ зависит от клиренса и объема распределения вещества. В стационарном состоянии зависимость между Т ½ , клиренсом и объемом распределения вещества приблизительно описывается следующим уравнением:

Т½ ≈ 0,693 × Vр / Cl. (1.8)

Клиренс характеризует способность организма элиминировать вещество, поэтому при снижении этого показателя вследствие какого-либо заболевания Т ½ увеличивается. Но это справедливо лишь в том случае, если не меняется объем распределения вещества. Например, с возрастом Т ½ диазепама увеличивается, но не за счет снижения клиренса, а вследствие увеличения объема распределения (Klotzet et al., 1975). На клиренс и объем распределения влияет степень связывания вещества с белками плазмы крови и тканей, так что прогнозировать изменение Т ½ при том или ином патологическом состоянии не всегда возможно.

По Т ½ не всегда можно судить об изменении элиминации препарата, зато этот показатель позволяет рассчитать время достижения стационарного состояния (в начале лечения, а также при изменении дозы или частоты введения). Концентрация лекарственного вещества в сыворотке крови, составляющая примерно 94% средней стационарной, достигается за время, равное 4 × Т ½ . Кроме того, с помощью Т ½ можно оценить время, необходимое для полной элиминации вещества из организма, и рассчитать интервал между введениями.

А.П. Викторов "Клиническая фармакология"

text_fields

text_fields

arrow_upward

После всасывания или введения в кровь лекарства с кровотоком поступают в различные органы и ткани, несвободная (несвязанная с белком) фракция вещества диффундирует в клетки и межклеточное пространство.

В первую очередь — лекарство постунает в наиболее кровоснабжаемые органы — сердце, легкие и мозг, затем происходит его перераспределение в другие органы и системы. Одновременно идут процессы биотрансформации и экскреции лекарства и его метаболитов, что, в конечном счете, приводит к удалению препарата из орга­низма.

Основным местом биотрансформации лекарств является пе­чень.

Неизмененное лекарство и метаболиты удаляются из организ­ма преимущественно через почки или желудочно-кишечный тракт.

Для количественной характеристики этих сложных процессов используются следующие понятия:

Биодостутность npeпарата

text_fields

text_fields

arrow_upward

Часть неизмененного лекарства, достигающая системного кровотока после любого способа введения. При внутривенном введении ле­карств биодоступность равна 1,0 (100%), при пероралыюм приеме она может значительно уменьшаться (< 1,0) по причине недостаточного вса­сывания или метаболизма в печени (эффект “первого прохождения”).

Следует заметить, что на действие лекарства влияет не только всасываемость, но и скорость всасывания. Вещество с большей скорос­тью всасывания при равной биодоступности окажет действие рань­ше и будет дольше сохраняться выше минимальной эффективной кон­центрации, чем медленно всасывающееся.

У ряда лекарств биодоступность определяется степенью разруше­ния в печени при первичном прохождении (морфии, бета-адреноблокаторы, пролонгированные нитраты, верапамил, амитриптилин, изониазид и пр.).

Объем распределения (Vd)

text_fields

text_fields

arrow_upward

Определяется как отношение введенной дозы лекарства (D) к его концентрации в плазме (С): Vd = D/C (л).

При равномерном распределении вещества в организме объем рас­пределения будет примерно равен объему жидкости в организме. Если вещество полностью задерживается в сосудистом русле, Vd значи­тельно уменьшится и будет равен объему плазмы. Если концентра­ция лекарства в тканях значительно выше, чем в плазме, Vd будет очень большим, т. к. для разведения вещества в тканях до уровня его концентрации в плазме требуется значительно больший объем, не­жели объем жидкости в организме.

Клиренс (CL)

text_fields

text_fields

arrow_upward

Равен отношению скорости элиминации (Vэ) лекарства из орга­низма к его концентрации в плазме (С): CL= Vэ)/C (л/ч). Он означает условный объем крови (плазмы), который полностью очищается от лекарства за единицу времени.

Основными органами элиминации являются печень и почки. Не­которые лекарства выводятся преимущественно печенью, другие почками. Общий клиренс препарата можно описать как сумму составляющих, включающих почечный, печеночный и связанный с ра­ботой других органов клиренс: CLобщ = С L печени + С L почек + CLдp.

В большинстве случаев элиминация лекарств является ненасыщаемой. Это значит, что скорость выведения вещества (Vэ) повышается с ростом его концентрации в плазме (С). Чем выше содержание пре­парата в плазме, тем активнее он выводится: V э = CL*C.

При выведении некоторых лекарств элиминация носит характер насыщаемой. Это означает, что при высоких дозах лекарства скорость элиминации перестает увеличиваться с ростом концентрации и ста­новится постоянной — достигается насыщение. В этой ситуации до­зировка превышает возможности элиминации, равновесие между вве­дением и выведением лекарства нарушается, и оно накапливается в организме. Указанный тип элиминации чреват передозировкой и ха­рактерен для этанола, аспирина.

Период полувыведения (Т.)

text_fields

text_fields

arrow_upward

Время, необходимое в процессе выведения лекарства для сниже­ния его концентрации наполовину.

Т 1/2 — весьма полезная фармакодинамическая характеристика. До­пустим, что после прекращения внутривенного введения лекарства концентрация препарата снизится на 50% через один период полу­выведения. После второго периода — она снизится еще на 25% (поло­вина от оставшихся 50%), итого — на 75% от исходной. Через три периода — на 87,5%> от исходной (75%> + половина от оставшихся 25 %), а через четыре — на 94%. Следовательно, через 4 периода полувыве­дения исходная концентрация лекарства снизится до минимальной.

Изданной закономерности следует и другое утверждение: при по­стоянной скорости введения примерно через четыре Т 1/2 лекарство до­стигнет максимальной для данной дозы устойчивой концентрации, при которой скорость поступления препарата в кровь равна скорос­ти его выведения. Эта концентрация получила название равновесной или стационарной.

Величина Т 1/2 служит начальным ориентиром для выбора интер­вала между введениями лекарства. Вещества с коротким Т 1/2 харак­теризуются быстрым и кратковременным действием (эффект АТФ после внутривенного введения продолжается несколько минут). Ве­щества с длительным Т 1/2 действуют медленно и долго, имеют склон­ность к кумуляции (сердечные гликозиды).

Вместе с тем Т 1/2 зависит не только от величины клиренса, но и от объема распределения (Т 1/2 =0, 7*Vd /С1). Так, при недостаточности кровообращения клиренс препаратов снижается из-за уменьшения почечного кровотока, а объем распределения — из-за ухудшения кровоснабжения тканей. В этой ситуации создаются предпосылки для задержки лекарств при неизменном периоде полувыведения.

Процесс накопления лекарства в организме называется кумуляцией. На практике это означает, что если интервал между дозами ко­роче, чем 4 Т 1/2 может возникать кумуляция. В качестве количествен­ного показателя кумуляции используется фактор кумуляции — обратная величина от выведенной части лекарства — 1/Fэ. Лекарство, ко­торое назначается через каждый период полувыведения, имеет фак­тор кумуляции равный 2 (1/0,5=2). через 2 периода — равный 1,33 (1/0.75= 1,33) и т.д.

Равновесная (стационарная) концентрация (Css)

text_fields

text_fields

arrow_upward

Концентрация лекарства, при которой количество препарата, поступающего в кровь, будет соответствовать количеству покидающего кровоток. При постоянной скорости введения она будет достигнута не раньше, чем через 4 периода полувыведения. Скорость достижения стационарной концентрации не зависит от дозы, по величина концен­трации определяется количеством вводимого препарата.

Устойчивая концентрация лекарства в крови, создающая основу для стабильного терапевтического эффекта, достигается только при постоянном внутривенном введении препарата. Если введение (при­ем) лекарства осуществляется через определенный интервал времени, то Css колеблется вокруг своего среднего уровня. Границы этих коле­баний обозначают минимальная и максимальная равновесная концен­трации. При более частом введении лекарства размах колебаний Css будет меньшим, нежели при более редком в эквивалентной дозе.

Печень непрерывно разрушает стероидные гормоны, которые есть в крови, до простейшихметаболитов, которые выводятся с мочой. Поэтому если не вводить новых порций, то их концентрация будет снижаться. Разные препараты метаболизируются (разрушаются) с разной скоростью. И для ее измерения используют понятие периода полувыведения.

Период полувыведения (или полужизни) – это время, за которое концентрация препарата в крови снижается в 2 раза. То есть при введении 100мг препарата (с временем полувыведения 24 часа), через 24 часа в крови станется только 50 мг. Через 48 – 25 мг. Через 3 дня - 12,5 мг.

Таким образом, для поддержания равномерной концентрации необходимо вводить препарат 1 раз за каждый период полураспада или чаще.

У чистого тестостерона время полужизни всего около 10 минут. Это делает чистый тестостерон неудобным для использования. Так как его пришлось бы колоть очень часто. А в первые минуты после введения концентрация была бы чрезмерно велика.

Для изменения тех или иных свойств гормона (например, тестостерона) в его молекулу вносят некоторые изменения: присоединяя и/или отсоединяя от нее различные молекулы. При этом не изменяя самого стероидного скелета. В первую очередь цель этих изменений – увеличить время жизни препарата в теле или усиление анаболических свойств.

Период полужизни инъекционных стероидов

Для решения этой проблемы и создания препаратов большего срока действия применяют эстерификацию . То есть превращение стероида в эфир (соль) органической кислоты. Эфир растворяется в масле и вводится внутримышечно. При попадании в кровь эфир проходит через печень, которая отсоединяет основание органической кислоты, и препарат попадает в кровь.

Этот процесс происходит довольно медленно, и введенная доза распределяется по значительному отрезку времени.

Таким образом, эстерификация позволяет сильно увеличить время полужизни и делает препарат более удобным для применения. Однако само действие препарата не меняется. То есть тестостерона пропионат и тестостерона деканоат имеют абсолютно одинаковые свойства и эффект. И отличаются только по периоду полужизни.

Таблица периода полужизни различных эфиров

Все препараты, изготовленные таким способом, предназначены только для инъекционного введения.

Период полужизни оральных стероидов

Для создания препаратов, пригодных для употребления в виде таблеток, используется другой метод. Затруднение состоит в том, что стероиды в чистом виде не в состоянии пройти желудочно-кишечный тракт, ферменты их там мгновенно разрушают. Для того чтобы они не разрушались там, к молекуле стероида в положение 17-а присоединяют молекулу СН4. Этот процесс называется алкиляцией , а стероиды, полученные таким способом – 17-а алкилированными . Алкиляция по 17-а усиливает анаболические свойства препаратов.

Все таблетированные препараты, кроме параболана, 17-а алкированные. Алкилированные препараты активно разрушаются печенью, и у этих препаратов небольшой период полувыведения. От 3-4 до 11-12 часов. Время полужизни сильно варьируется в зависимости от того, как активно работает ваша печень. Соответственно, оральные препараты нуждаются в более частом введении в организм. Это, как правило, 2-4 приема в день.

Таблица периода полужизни оральных анаболических стероидов

Несмотря на пригодность всех 17-а алкилированных препаратов для перорального введения, некоторые из них производятся и в форме таблеток, и в форме суспензий (взвесей кристаллов в воде). Например, инъекционный метан или инъекционный станозолол. Такие суспензии действуют, как правило, сильнее, чем оральная форма, и обладают местным эффектом. То есть могут стимулировать более сильный рост мышечных тканей в месте введения. Это происходит за счет создания там более высокой концентрации действующего вещества.

Резюме

1. Анаболические стероиды - это половые гормоны, модифицированные с целью усилить их анаболические свойства и продлить их действие.

2. Принимать стероиды следует не реже, чем 1 раз за период полувыведения.

3. Для продления срока действия стероидов используют эстерификацию или алкиляцию. Эстерификация – превращение стероида в соль, эфир органической кислоты. Она не изменяет действия гормона на организм, а только лишь растягивает высвобождение препарата в кровь на большее время. Алкиляция - это присоединение к молекуле гормона молекулы СН4. Она делает препарат пригодным для орального введения. Алкиляция по 17-а положению усиливает анаболическое действие препарата.

4. Эфиры стероидов представляют собой раствор в масле для инъекций и действуют, как правило, дольше таблетированных форм анаболиков.

Немного о теории дозирования лекарств, откуда оно что берется и зачем этому следовать.

Начнем с того, что если лекарство принимается в определенной дозе через одинаковые временные интервалы, то его концентрация в плазме зависит от соотношения периода полувыведения (t1/2 - определение см. внизу) и временного интервала между приемами. Дело в том, что если лекарство после каждого приема выводится полностью до поступления новой дозы, то концентрация его в плазме каждый раз достигает одного и того же уровня. Если последующая доза лекарства вводится до того, как вывелась предыдущая, то оставшаяся и вновь поступившие концентрации суммируются и наблюдается кумулятивный эффект.

То есть чем короче интервал между приемами лекарства по сравнению с периодами полувыведения, тем больше остаточное количество лекарства в крови, к которому добавляется новая доза и тем сильнее выражен кумулятивный эффект. Но этот процесс, в конце концов, достигает равновесного состояния, когда устанавливается постоянная концентрация лекарства в плазме. Установление равновесной концентрации связано с тем, что скорость выведения лекарства зависит от его концентрации (заумно, но проще сказать не получается), то есть чем больше концентрация в плазме, тем больше препарата выводится в единицу времени. Таким образом, после многократного введения ЛВ его концентрация в плазме достигает той величины, когда количество выведенного ЛВ равно количеству вновь поступившего. И достигается эта идиллия через три периода полувыведения.

Но, есть очередное «но». Поддержание постоянной концентрации лекарства в крови - это, как ни странно, очень трудноосуществимое мероприятие на практике. Например, если были пропущены хотя бы 2 приема лекарства подряд, то концентрация его в крови падает ниже терапевтического уровня, и чтобы вернуть все назад, как было, потребуется длительный период восстановления, отнюдь не равный этим пропущенным часам.

Еще пример, самая частая проблема, приводящая к нерегулярному поступлению препарата - это назначение суточной дозы лекарства в три приема без расшифровки по часам. В итоге, что мы получаем - пациент принял таблетку перед завтраком, перед обедом и перед ужином (а если вспомнить, повальное увлечение не есть после 6-ти вечера, то все 3 приема пищи и лекарства укладываются в лучшем случае в 12 часов). При таком подходе мы получаем длительный ночной перерыв, который минимум в 2 раза превышает дневные интервалы приема. В итоге утром мы имеет концентрации лекарства далеко за нижней границей нормы.

Учитывая то, что при многих заболеваниях положительный терапевтический эффект наблюдается только при постоянно высокой концентрации лекарства в плазме, именно ее мы должны и обеспечить. Достигнуть этого можно только регулярным, почасовым приемом препарата, а для этого с пациентом (особенно с амбулаторным) должно быть достигнуто взаимопонимание, а именно строгий почасовой прием препаратов (а не банальное «по одной таблетке 3 раза в день»), а еще лучше - использование специальных ретардированных форм препаратов, но только для случаев уже подобранной и длительной терапии, так как ретардированные формы плохо поддаются контролю, сугубо по своей форме и длительному выведению из организма. И пациенту не мешало бы объяснить, почему он должен пить лекарство строго по часам («напоминалка» в мобильнике сильно облегчает процесс) или почему ему назначена дорогая ретардная форма, а не «та дешевая» (во многих случаях написав на листке стоимость 3-х упаковок обычного и одной упаковки ретардного, плюс объяснив удобство разового приема, а не горстями и забывая о них - получается убедить даже самых твердолобых пациентов)

Несколько слов о дозировках. Надо понимать, что рекомендованные производителем дозировки лекарств, это среднее из того, что отобрано в клинических исследованиях по критерию «доза-лечебный эффект». А эффект любого лекарства зависит от индивидуальных особенностей больного. Поэтому, хотя для большинства рекомендуемые терапевтические дозы подходят совершенно беспроблемно, есть особая группа пациентов, у которых все далеко не так и требуется индивидуальный подбор и не стоит лекарство сразу сбрасывать со счетов как неэффективное.

Такая различная чувствительность может быть связана с фармакокинетическими (одинаковая доза, но разная концентрация в крови - вспоминаем пресистемное выведение и действие ферментов, в том числе цитохромов на лекарство) и фармакодинамическими (одинаковая концентрация в крови, но разный лечебный эффект) факторами. Такие различая изучаются в разделе фармакогенетика, в дебри которой, с Вашего позволения, я не полезу. Но замечу, что такие различия могут зависеть от разного ферментативного набора или разной активности ферментов у разных людей, кроме того свой отпечаток накладывают этнические особенности и метаболический статус пациента (у пациента с ожирением дозирование должно быть одно, а у пациента с недостатком веса - совершенно другое)
К чему я все это написала? Да собственно к тому, что подбирая терапию своим подопечным про такие мелочи как дозирование и строгие инструкции пациенту в его отношении не стоит забывать, так как это, во-первых, улучшает взаимопонимание между нами и ими, а во вторых, приносит много лучшие результаты лечения и минимизацию побочных эффектов, и, в третьих, бережет кошельки наших больных и они меньше слушают и повторяют те гадости, что льются на нас со всех сторон.

Период полувыведения - это время, за которое концентрация вещества уменьшается вдвое. Является постоянной величиной и всегда указывается в описании препарата.

Да, букв много, и рисовать мышкой я не великий художник - поэтому извиняюсь