Период полувыведения лекарственных. Режимы дозирования лекарственных средств

И т. д.) для потери половины его фармакологического, физиологического или радиоактивного действия. Как правило, это относится к очищению организма через функцию почек и печени в дополнение к функции экскреции и удалению вещества из организма. В медицинском контексте, период полураспада может также описывать время, необходимое для сокращения вдвое концентрации вещества в плазме крови (период полувыведения в плазме). Отношение между биологическим периодом и периодом полувыведения в плазме может быть сложным в зависимости от данного вещества, из-за факторов, включающих накопления в тканях (связывание с белками), активные метаболиты и взаимодействий рецепторов.

Период полувыведения - важный фармакокинетический параметр, обычно обозначаемый t {\displaystyle t} ½ .

Примеры

Вода

Период полувыведения воды из человека составляет от 7 до 14 дней . Но он может меняться в зависимости от поведения. Употребление алкоголя в больших количествах сократит это время. Это было использовано для обеззараживания людей, которые подверглись внутреннему загрязнению тритиевой водой (тритием). Употребление такого же количества воды имело бы такой же эффект, но большинству людей сложно пить большие объемы воды. Основа этого метода очистки (используемого в Харуэлле) - увеличение скорости, с которой вода в теле заменяется новой.

Алкоголь

В случае с некоторыми веществами, важно думать о теле человека или животного, как о состоящем из нескольких частей, каждая со своей близостью к веществу, и каждой части с разным периодом полувыведения (фармакокинетическое моделирование на физиологической основе). Попытка вывести вещество из всего организма может увеличить нагрузку на определённую часть организма. Например, если человеку, отравившемуся свинцом ввести ЭДТА при лечении отравления, тогда, в то время как скорость выведения свинца будет увеличена, свинец устремляется в мозг , где он может нанести наибольший ущерб.

• Полоний имеет период полувыведения из организма примерно от 30 до 50 дней.
• Цезий имеет период полувыведения из организма примерно от одного до четырёх месяцев.
• (в виде ) имеет период полувыведения из организма примерно 65 дней.
• Свинец имеет период полувыведения из костей примерно 10 лет.
• Кадмий имеет период полувыведения из костей примерно 30 лет.
• Плутоний имеет период полувыведения из костей примерно 100 лет.

В определенных случаях крайне важную роль играет владение информацией о свойствах лекарственных препаратов, а также о том, каким образом может реагировать на них организм человека. В зависимости от таких качеств медикаментов можно делать выводы о возможности и невозможности появления побочных эффектов, а также о том, каким образом нужно планировать лечение того или иного заболевания. Сегодня мы обсудим такое свойство препаратов, как период полувыведения лекарственных веществ.

Что такое период полувыведения лекарственных средств?

Под термином период полувыведения лекарственных веществ подразумевают тот промежуток времени, который нужен веществу для того, чтобы потерять половину своих фармакологических качеств. В большей части случаев такой процесс подразумевает очистку организма почками и печенью в комплекте с функцией эксекреции и удаления вещества из организма. Доктора рассматривают время полувыведения вещества из организма, как тот срок, который нужен для сокращения объема концентрации активного элемента в плазме крови вдвое.

При этом между биологическим периодом и временем полувыведения может быть сложное отношение, которое зависит от особенностей конкретного вещества, а также от того, как оно связывается с белками и взаимодействует с рецепторами.

Зачем нужна информация о периоде полувыведения препаратов?

Период полувыведения препаратов (обозначается как Т1/2) – это довольно полезная фармакологическая особенность. К примеру, после прекращения внутривенного поступления определенного лекарства его концентрация в организме снизится на пятьдесят процентов через один период полувыведения. После того, как пройдет еще один период полувыведения – концентрация уменьшится еще на двадцать пять процентов (половинку от оставшихся пятидесяти процентов) – в общем, на семьдесят пять процентов от исходной. Таким образом, совсем несложно подсчитать, что спустя четыре периода полувыведения исходный объем введенного лекарства снизится в организме до минимального.

С учетом данной закономерности можно сделать следующее утверждение: если препарат будет вводиться в организм с постоянной скоростью, то примерно спустя четыре периода полувыведения он сможет достичь максимально возможной для данной дозировки устойчивой концентрации. При этом скорость введения медикамента в кровь будет равняться скорости его выведения. Подобная концентрация носит наименование стационарной либо равновесной.

Время полувыведения лекарств – это начальный ориентир, позволяющий выбрать интервал между введениями медикаментов. Так лекарства, характеризующиеся коротким периодом полувыведения, оказывают быстрое и в то же время кратковременное воздействие. А средства с продолжительным Т1/2 характеризуются медленным и долгим эффектом, а также могут накапливаться в организме.

Для среднестатистического человека информация о том каков эффективный период полувыведения препарата из организма также очень важна. Такие знания помогают определить время, в течение которого медикамент остается эффективным. Многие специалисты советуют рассматривать период полувыведения как рекомендованное время между принятием отдельных доз лекарства.

Примеры периодов полувыведения разных лекарственных препаратов

Определенные медикаменты имеют довольно короткий период полувыведения. Так известный всем и привычный аспирин или ибупрофен, принятый в количестве двух таблеток, имеет Т1/2 равный примерно четырем часам. Однако есть другие нестероидные противовоспалительные лекарственные составы, которые способны надолго задерживаться в организме. Так, к примеру, такое активное вещество как пироксикам (препарат Фелден) характеризуется периодом полувыведения равным двадцати четырем часам.

Весьма продолжительным периодом полураспада обладают производные бензодиазепина (к примеру, Клоназепам и Диазепам). Их Т1/2 колеблется от восемнадцати и до пятидесяти (а иногда и более) часов. Также длительный период полураспада характерен для некоторых ингибиторов холинэстеразы, к примеру, Донепезила, предназначенного для лечения болезни Альцгеймера. Такое средство обладает Т1/2 равным семидесяти часам.

Весьма важной является информация о периоде полувыведения антибиотических препаратов, ведь такие лекарства активно применяются современным человеком в терапии самых разных патологических состояний. Современные антибиотики в большей части характеризуются длительным периодом полувыведения, поэтому их можно свободно принимать один раз в день. Если же лекарство имеет короткий период полувыведения, прием осуществляется до трех раз в сутки, что, стоит признать, на порядок увеличивает вероятность развития побочных эффектов. Довольно коротким Т1/2 характеризуется старенький эритромицин – эта величина у данного препарата равняется всего двум часам, таким образом его нужно принимать с интервалом в четыре-шесть часов. А современный азитромицин имеет период полувыведения равный четырнадцати-двадцати часам, поэтому его можно принимать свободно один раз на день.

При подсчете оптимальной дозировки нужно учитывать не только период полувыведения, но и способность лекарства к накоплению, и возможности его распределения по тканям. Скорость полувыведения может меняться в зависимости от индивидуальных особенностей пациента – наличия у него проблем с печенью, почками и пр.

Объем распределения

Этот второй важнейший фармакокинетический параметр характеризует распределение препарата в организме. Объем распределения (Vр) равен отношению общего содержания вещества в организме (ОСО) к его концентрации (С) в плазме крови или цельной крови. Объем распределения часто не соответствует никакому реальному объему. Этот объем, необходимый для равномерного распределения вещества в концентрации, равной концентрации этого вещества в плазме крови или цельной крови.

Vр= ОСО / С . (1.7)

Объем распределения отражает долю вещества, содержащегося во внесосудистом пространстве. У человека массой тела 70 кг объем плазмы крови составляет 3 л, ОЦК — около 5,5 л, межклеточной жидкости - 12 л, общее содержание воды в организме - примерно 42 л. Однако объем распределения многих лекарственных веществ гораздо больше этих величин. Например, если у человека массой тела 70 кг в организме содержится 500 мкг дигоксина, его концентрация в плазме крови составляет 0,75 нг/мл. Разделив общее содержание дигоксина в организме на его концентрацию в плазме крови, получим, что объем распределения дигоксина равен 650 л. Это более чем в 10 раз превышает общее содержание воды в организме. Дело в том, что дигоксин распределяется преимущественно в миокарде, скелетных мышцах и жировой ткани, так что его содержание в плазме крови невелико. Объем распределения лекарственных средств, активно связывающихся с белками плазмы крови (но не с компонентами тканей), примерно соответствуют объему плазмы крови. Вместе с тем некоторые лекарственные средства содержатся в плазме крови преимущественно в связанной с альбумином форме, но имеют большой объем распределения за счет депонирования в других тканях.

Период полувыведения

Период полувыведения (Т ½) - это время, за которое концентрация вещества в сыворотке крови (или его общее содержание в организме) снижается вдвое. В рамках однокамерной модели определить Т ½ очень просто. Полученное значение используют затем для расчета дозы. Однако для многих лекарственных средств приходится использовать многокамерную модель, поскольку динамика их концентрации в сыворотке крови описывается несколькими экспоненциальными функциями. В таких случаях рассчитывают несколько значений Т ½ .

В настоящее время общепризнано, что Т ½ зависит от клиренса и объема распределения вещества. В стационарном состоянии зависимость между Т ½ , клиренсом и объемом распределения вещества приблизительно описывается следующим уравнением:

Т½ ≈ 0,693 × Vр / Cl. (1.8)

Клиренс характеризует способность организма элиминировать вещество, поэтому при снижении этого показателя вследствие какого-либо заболевания Т ½ увеличивается. Но это справедливо лишь в том случае, если не меняется объем распределения вещества. Например, с возрастом Т ½ диазепама увеличивается, но не за счет снижения клиренса, а вследствие увеличения объема распределения (Klotzet et al., 1975). На клиренс и объем распределения влияет степень связывания вещества с белками плазмы крови и тканей, так что прогнозировать изменение Т ½ при том или ином патологическом состоянии не всегда возможно.

По Т ½ не всегда можно судить об изменении элиминации препарата, зато этот показатель позволяет рассчитать время достижения стационарного состояния (в начале лечения, а также при изменении дозы или частоты введения). Концентрация лекарственного вещества в сыворотке крови, составляющая примерно 94% средней стационарной, достигается за время, равное 4 × Т ½ . Кроме того, с помощью Т ½ можно оценить время, необходимое для полной элиминации вещества из организма, и рассчитать интервал между введениями.

А.П. Викторов "Клиническая фармакология"

Немного о теории дозирования лекарств, откуда оно что берется и зачем этому следовать.

Начнем с того, что если лекарство принимается в определенной дозе через одинаковые временные интервалы, то его концентрация в плазме зависит от соотношения периода полувыведения (t1/2 - определение см. внизу) и временного интервала между приемами. Дело в том, что если лекарство после каждого приема выводится полностью до поступления новой дозы, то концентрация его в плазме каждый раз достигает одного и того же уровня. Если последующая доза лекарства вводится до того, как вывелась предыдущая, то оставшаяся и вновь поступившие концентрации суммируются и наблюдается кумулятивный эффект.

То есть чем короче интервал между приемами лекарства по сравнению с периодами полувыведения, тем больше остаточное количество лекарства в крови, к которому добавляется новая доза и тем сильнее выражен кумулятивный эффект. Но этот процесс, в конце концов, достигает равновесного состояния, когда устанавливается постоянная концентрация лекарства в плазме. Установление равновесной концентрации связано с тем, что скорость выведения лекарства зависит от его концентрации (заумно, но проще сказать не получается), то есть чем больше концентрация в плазме, тем больше препарата выводится в единицу времени. Таким образом, после многократного введения ЛВ его концентрация в плазме достигает той величины, когда количество выведенного ЛВ равно количеству вновь поступившего. И достигается эта идиллия через три периода полувыведения.

Но, есть очередное «но». Поддержание постоянной концентрации лекарства в крови - это, как ни странно, очень трудноосуществимое мероприятие на практике. Например, если были пропущены хотя бы 2 приема лекарства подряд, то концентрация его в крови падает ниже терапевтического уровня, и чтобы вернуть все назад, как было, потребуется длительный период восстановления, отнюдь не равный этим пропущенным часам.

Еще пример, самая частая проблема, приводящая к нерегулярному поступлению препарата - это назначение суточной дозы лекарства в три приема без расшифровки по часам. В итоге, что мы получаем - пациент принял таблетку перед завтраком, перед обедом и перед ужином (а если вспомнить, повальное увлечение не есть после 6-ти вечера, то все 3 приема пищи и лекарства укладываются в лучшем случае в 12 часов). При таком подходе мы получаем длительный ночной перерыв, который минимум в 2 раза превышает дневные интервалы приема. В итоге утром мы имеет концентрации лекарства далеко за нижней границей нормы.

Учитывая то, что при многих заболеваниях положительный терапевтический эффект наблюдается только при постоянно высокой концентрации лекарства в плазме, именно ее мы должны и обеспечить. Достигнуть этого можно только регулярным, почасовым приемом препарата, а для этого с пациентом (особенно с амбулаторным) должно быть достигнуто взаимопонимание, а именно строгий почасовой прием препаратов (а не банальное «по одной таблетке 3 раза в день»), а еще лучше - использование специальных ретардированных форм препаратов, но только для случаев уже подобранной и длительной терапии, так как ретардированные формы плохо поддаются контролю, сугубо по своей форме и длительному выведению из организма. И пациенту не мешало бы объяснить, почему он должен пить лекарство строго по часам («напоминалка» в мобильнике сильно облегчает процесс) или почему ему назначена дорогая ретардная форма, а не «та дешевая» (во многих случаях написав на листке стоимость 3-х упаковок обычного и одной упаковки ретардного, плюс объяснив удобство разового приема, а не горстями и забывая о них - получается убедить даже самых твердолобых пациентов)

Несколько слов о дозировках. Надо понимать, что рекомендованные производителем дозировки лекарств, это среднее из того, что отобрано в клинических исследованиях по критерию «доза-лечебный эффект». А эффект любого лекарства зависит от индивидуальных особенностей больного. Поэтому, хотя для большинства рекомендуемые терапевтические дозы подходят совершенно беспроблемно, есть особая группа пациентов, у которых все далеко не так и требуется индивидуальный подбор и не стоит лекарство сразу сбрасывать со счетов как неэффективное.

Такая различная чувствительность может быть связана с фармакокинетическими (одинаковая доза, но разная концентрация в крови - вспоминаем пресистемное выведение и действие ферментов, в том числе цитохромов на лекарство) и фармакодинамическими (одинаковая концентрация в крови, но разный лечебный эффект) факторами. Такие различая изучаются в разделе фармакогенетика, в дебри которой, с Вашего позволения, я не полезу. Но замечу, что такие различия могут зависеть от разного ферментативного набора или разной активности ферментов у разных людей, кроме того свой отпечаток накладывают этнические особенности и метаболический статус пациента (у пациента с ожирением дозирование должно быть одно, а у пациента с недостатком веса - совершенно другое)
К чему я все это написала? Да собственно к тому, что подбирая терапию своим подопечным про такие мелочи как дозирование и строгие инструкции пациенту в его отношении не стоит забывать, так как это, во-первых, улучшает взаимопонимание между нами и ими, а во вторых, приносит много лучшие результаты лечения и минимизацию побочных эффектов, и, в третьих, бережет кошельки наших больных и они меньше слушают и повторяют те гадости, что льются на нас со всех сторон.

Период полувыведения - это время, за которое концентрация вещества уменьшается вдвое. Является постоянной величиной и всегда указывается в описании препарата.

Да, букв много, и рисовать мышкой я не великий художник - поэтому извиняюсь

ЛВ наиболее часто используют в клинической практике в фиксированных дозах и с фиксированными интервалами, например, 100 мг 3 раза в день. При таком режиме назначения стационарная плазменная концентрация препарата подвержена колебаниям в течение суток, но в пределах терапевтических значений. Размах колебаний плазменной концентрации препарата и скорость достижения стационарного состояния и будут зависеть от режима назначения лекарства.
Режим дозирования ЛВ зависит от многих факторов: фармакокинетики (скорости элиминации), широты терапевтического действия, состояния больного и др. (рис. 7.10).
При назначении ЛВ возможно назначение начальных, или нагрузочных, и поддерживающих доз. Нагрузочная и поддерживающая дозы могут быть одинаковыми или различными.

• 271 -

Это зависит от периода полувыведения препарата (T1/2), величины его терапевтического индекса, необходимой скорости получения ожидаемого эффекта.

Рис. 7.10. Степень снижения почечного клиренса и увеличения времени полувыведения (T1/2) лекарственных веществ, экскретируемых почками в неизмененном виде (от 25 до 100%) в зависимости от степени выраженности почечной недостаточности
amp;
Нагрузочная доза связана с поддерживающей двумя параметрами - интервалом дозирования и (T1/2), что в конечном счете определяет индекс аккумуляции, или скорость достижения стационарного состояния.
Наиболее часто используют интервал дозирования от 1 до 3 T1/2 для препаратов с T1/2 от 8 до 24 ч. Назначение таких препаратов можно начинать с поддерживающей дозы. Однако, если имеется необходимость ускорить наступление эффекта (например, при приеме сердечных гликозидов, антибиотиков), можно назначать нагрузочные дозы, эквивалентные двойной поддерживающей дозе. При этом плазменная концентрация препарата достигает терапевтического уровня уже после первой дозы, а последующие колебания ее Cmin и Cmax будут эквивалентны одной или двойной поддерживающей дозе. Например, тетрациклин, имеющий T1/2=8 ч, обычно назначают в дозах 250- 500 мг. Имеет смысл использовать нагрузочную дозу - 500 мг, а затем давать по 250 мг каждые 8 ч (т.е. через один Т1/2). Если начинать лечение с поддерживающей дозы 250 мг каждые 8 ч (т.е. 3 раза в день), достижение стационарной концентрации обеспечивается только через 30 ч (3-4 T1/2).
Таким образом, использование нагрузочной дозы (например, в эквиваленте двойной поддерживающей дозы) через один T1/2 оправдано для лекарств с T1/2 от 8 до 24 ч; при этом кратность составляет 3 или 1 раз в сутки. Если T1/2 менее 8 или более 24 ч, используют другие режимы (табл. 7.3).

• 272 -

Таблица 7.3. Режимы дозирования лекарственных средств для длительной терапии

Терапев тическая широта	Период полувыведения (Т1/2)	Соотношение между начальной и поддерживающей дозой	Соотношение интервала дозирования и периода полувы- ведения	Комментарии	Пример
Средняя или большая	lt; 30 мин			Постоянное инфузионное введение или однократное применение	Нитрогли церин
	30 мин - 3 ч	1	3-6	При использовании интервала менее 3 Т1/2 препарат должен иметь очень широкую терапевтическую широту	Цефалоспо- рины
	3 - СО ч	1-2	1-3	-	Тетрациклин
	8-24 ч	2	1	Наиболее частый режим дозирования	Сульфаметок- сазол
	gt; 24 ч	gt; 2	lt; 1	Однократный прием; иногда один раз в неделю	Хлорохин
Малая	lt; 30 мин	-	-	Строго контролируемая инфузия	Нитропруссид натрия
	30 мин - 3 ч	-	-	Только инфузии	Лидокаин
	3-8 ч	1-2	1	Кратность 3-6 р/сут, при использовании лекарственных форм с контролируемым высвобождением - меньше	Теофиллин
	8-24 ч	2-4	0,5-1	-	Клонидин
	gt; 24 ч	gt; 2	lt;1	Требуется осторожность для избежания токсичности	Дигоксин

Период полувыведения менее 30 мин
Дозирование ЛВ с коротким T1j/2 весьма сложно и во многом определяется его терапевтической широтой. Для лекарств с малой терапевтической широтой и коротким T1/2 требуется постоянное инфузионное введение в целях избежания превышения терапевтической концентрации и токсических эффектов. Например, гепарин, относящийся к препаратам с малой терапевтической широтой и имеющий T1/2 около 30 мин, необходимо вводить путем инфузии с постоянной скоростью. Также возможно подкожное введение препарата (т.к. при этом замедляется скорость поступления ЛВ в кровь).

• 273 -

Если лекарство имеет большую терапевтическую широту и короткий Tj/2, можно использовать большие интервалы дозирования, но при этом поддерживающие дозы должны быть высокими, чтобы обеспечить должную минимальную терапевтическую концентрацию в конце междозового интервала. Так, пенициллин имеет короткий T1/2 (около 30 мин), но отличается очень большой терапевтической широтой; это позволяет устанавливать интервалы дозирования 4-6 ч, но при этом дозы значительно превышают необходимые для создания терапевтической концентрации, подавляющей основные микроорганизмы.
Период полувыведения от 30 мин до 8 ч
Для таких лекарств определяющими факторами в создании режима дозирования являются также терапевтическая широта и удобство приема. ЛВ с большой терапевтической широтой требуют назначения через каждые 1-3 T1j/2.
Лекарства с малой терапевтической широтой следует назначать через каждый T1/2 или даже чаще (возможно инфузион- но). Например, лидокаин, имеющий T1/2 около 90 мин и небольшую терапевтическую широту (концентрация, требуемая для антиаритмического эффекта в 3 раза отличается от токсической), назначают в виде инфузий.
Период полувыведения более 24 ч
Такие препараты очень удобны для применения, так как назначаются 1 р/сут, что повышает комплаентность больных. Их начальная доза всегда равна поддерживающей, но при этом достижение стационарного состояния наблюдается только через несколько дней. Иногда требуется более быстрое достижение эффекта, в связи с чем возможно использование нагрузочных доз. В таком случае применение высоких доз может быть ограничено побочными эффектами вследствие быстрого достижения высоких концентраций препарата.
Режимы дозирования ЛВ имеют большое клиническое значение, от них во многом зависит эффективность лечения. Режим назначения очень сильно влияет на комплаентность больных. Наиболее частое проявление некомплаентности - пропуск доз или несоблюдение интервалов между приемами. Многократный прием лекарств в сутки более часто приводит к пропуску доз, чем прием 1-2 р/сут. Вместе с тем уменьшение кратности дозирования с соответствующим увеличением разовой дозы может не способствовать удержанию постоянной концентрации препарата в плазме крови в течение суток и приводить к значительным ее колебаниям. В случае пропуска доз преимущества у препаратов, требующих многократного приема в сутки.

• 274 -

-Q-

Лекарственные формы с контролируемым и замедленным высвобождением
Для обеспечения постоянного уровня терапевтической концентрации в плазме крови иногда используют лекарственные формы с замедленным высвобождением лекарственного вещества и постоянной скоростью его поступления. Примером может служить теофиллин, бронходилатирующий эффект которого определяется узким коридором концентрации в крови - 6-20 г/л. T1/2 теофиллина составляет 4 ч. При использовании обычных форм всасывание происходит быстро, и для поддержания постоянной терапевтической концентрации необходимо назначение препарата каждые 6 ч. Использование лекарственных форм с контролируемым высвобождением с такой же частотой позволяет уменьшить колебания концентрации внутри терапевтического интервала. Кроме того, назначение таких лекарственных форм позволяет увеличивать интервалы между приемами до 12 ч с сохранением терапевтической концентрации.

рез 10 ч после перорального приема. Соответственно, увеличивается и период полувыведения активного вещества. Поэтому для поддержания оптимальной концентрации нифедипина в плазме крови достаточно 1 приема ретардной формы в сутки, при этом пропуск 1 приема не приведет к снижению концентрации препарата в плазме крови ниже терапевтической (рис. 7.11б).
Что касается лекарств с большим T1/2 (более 12 ч), то создание их форм с замедленным высвобождением имеет меньшее значение хотя бы из-за уменьшения биодоступности.

Режим дозирования ЛВ включает подбор начальной (нагрузочной) и поддерживающей доз.
Дозирование ЛВ и подбор межинтервального времени приема ЛВ зависят от индивидуальных особенностей пациента и свойств самого ЛВ, в первую очередь величиной периода полувыведения.